samedi 3 décembre 2016

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Thalidomide : son effet tératogène enfin expliqué

Dans les années 1950-60, la thalidomide a été mise en vente dans 40 pays comme sédatif et était fréquemment prescrit aux femmes enceinte pour éviter les malaises matinaux. Si ce nom est aujourd’hui familier, il a fallut à l’époque que près de 10 000 enfants naissent avec des anomalies, non développement des membres (phocomélie), anomalies cardiaques, des oreilles et du système digestif, pour que des questions commencent à surgir et que le médicament soit interdit. L’effet tératogène survenait lorsqu’il était prescrit aux femmes enceintes entre 3 et 8 semaines du développement foetal.

Depuis, la thalidomide est utilisée dans des maladies telles que la lèpre, ou la maladie de Crohn. Mais comment la thalidomide empêchait-elle le développement des membres? Depuis cette date aucune étude n’avaient réussi à expliquer vraiment comment elle provoquait ces effets dramatiques.

Le travail était certes complexe. Une fois ingérée, la thalodomide est métabolisée par le foie en 12 molécules différentes. En 2006, une équipe américaine accompli la tache fastidieuse d’isoler chacune d’entre elles et les teste à tour de rôle sur le poulet. Elle identifie qu’un des métabolite, le CSP49, serait le responsable. Ce métabolite détruit les vaisseaux qui se créent; les cellules des membres en formation meurent, empêchant finalement le processus de développement des membres qui  chez l’homme survient à la 23ème semaine.

C’est à ce stade qu’interviennent les chercheurs japonais qui viennent de publier leur travaux dans la revue Science. Ils ont cherché à quelles protéines pouvait se lier la thalidomide et identifient que la thalidomide inhibe le celebron, une protéine bien connue qui n’avait jamais été suspectée. Ils poursuivent leur travaux sur le poisson chez qui la thalidomine inhibe la formation des nageoires, de la même manière qu’elle le fait pour les membres chez l’homme. Ils modifient le gène codant pour le celebron pour empêcher sa synthèse. Le poisson ne développe dans ce cas pas de nageoire exactement comme s’il avait été soumis à la thalidomide. Peut-on néanmoins réussir à obtenir un développement des membres malgré la présence de thalidomine? Les scientifiques japonais y parviennent. En modifiant le gène codant pour le celebron, ils réussissent à ce que la protéine de celebron produite reste biologiquement active sans que la thalidomide ne puisse s’y fixer et donc l’inhiber. Le poisson soumis à cette expérience  a un développement normal de ses nageoires malgré la présence de la thalidomide.

Toutes les questions ne trouvent pas encore de réponse mais c’est un nouveau pas en avant qu’à fait la science dans la compréhension des mécanismes de la tératogénicité. Cette molécule, qui a des actions bénéfiques dans plusieurs maladies, va pouvoir subir quelques modifications afin que ses effets tératogènes soient annulés.

Identification of the primary target of thalidomide teratogenicity
Takumi Ito, Hideki Ando,Takayuki Suzuki,Toshihiko Ogura, Kentaro Hotta, Yoshimasa Imamura, Yuki Yamaguchi,Hiroshi Handa
Science 12 March 2010: Vol. 327. no. 5971, pp. 1345 – 1350

Crédit Photo Creative Commons by  Sumlin

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