dimanche 25 septembre 2016

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Le prix Nobel de Médecine 2011 est attribué à Bruce A. Beutler (USA), Jules A. Hoffmann (Fr), Ralph M. Steinman (Can)

Le prix Nobel de Physiologie ou de Médecine 2011 est attribué à 3 chercheurs, Bruce A. Beutler (USA), Jules A. Hoffmann (Fr), et Ralph M. Steinman (Canadien travaillant aux USA) pour leurs découvertes sur l’activation de l’immunité innée et de l’immunité adaptative (ou acquise). Une moitié du prix est attribué à Bruce A. Beutler et Jules A. Hoffmann pour leurs découvertes sur l’immunité innée et l’autre moitié à Ralph M. Steinman pour ses découvertes des cellules dendritiques et leurs rôles dans l’immunité adaptative.

Les 3 prix Nobel ont révolutionné la compréhension du système immunitaire en découvrant les principales clés de leur activation. Les scientifiques cherchaient depuis longtemps les gardiens de la réponse immunitaire qui permettent à l’homme et aux animaux de se défendre des attaques infectieuses. Bruce Beutler et Jules Hoffmann (Institut de biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg) ont découvert les récepteurs capables de reconnaitre des agents infectieux et d’activer la réponse immunitaire innée, le premier stade de la réponse immunitaire. Ralph Steinman  a découvert les cellules dendritiques du système immunitaire et leur capacité à activer et à réguler l’immunité adaptative, le dernier stade de la réponse immunitaire, rendant le corps capable de détruire les agents infectieux.

Ces travaux ont ouvert la voie au développement de nouveaux traitements contre l’infection, les cancers et les maladies inflammatoires.

Les deux lignes de défenses du système immunitaire

Contre les agents infectieux, bactéries, virus, parasites, nous disposons de deux lignes de défenses immunitaires. La première est l’immunité innée, capable de déclencher une inflammation bloquant ces agents infectieux puis capable de les détruire. Si cette première ligne de défense est enfoncée, l’immunité adaptative entre en jeu. Les cellules T et B produisent des anticorps spécifiques capables à leur tour de tuer sélectivement un agent infectieux. Une fois cet agent infectieux vaincu par la seconde ligne de défense immunitaire, une nouvelle infection par le même agent déclenchera beaucoup plus rapidement la seconde ligne d défense qui en conserve la mémoire.

Jusqu’aux découvertes des Prs Beutler, Hoffmann et Steinman, les mécanismes qui contrôlaient cette activation de l’immunité innée et les liens qui unissaient l’immunité innée et l’immunité adaptative étaient restées énigmatiques.

Découverte des capteurs de l’immunité innée

Jules Hoffmann a fait sa découverte fondamentale en 1996, en cherchant comment les drosophiles, des mouches ayant une durée de vie très courte, très utilisées dans les laboratoires de recherche fondamentale, réussissaient à combattre les infections.Lui et son équipe ont utilisé des drosophiles ayant des mutations dont une mutation Toll, impliquée dans le développement embryonnaire. Quand Hoffman infectait ces drosophiles par des bactéries ou des champignons, il découvrit que les drosophiles Toll mourraient du fait d’une incapacité à mettre en place une défense immunitaire efficace. Il réussit à mettre en évidence que les protéines produites par le gène Toll était impliquées dans la reconnaissance des agents infectieux et que l’activation de Toll était nécessaire pour obtenir une défense immunitaire efficace.

Bruce Beutler cherchait alors un récepteur capable de se lier à un produit des bactéries, les lipopolysaccharides, capables de provoquer un choc septique, conséquence d’une hyperstimulation du système immunitaire, pouvant engager le pronostic vital.  En 1998,  Beutler et ses collègues ont mis en évidence qu’une souris résistante aux lipopolysaccharides, possédaient une mutation sur un gène très similaire au gène Toll des drosophyles. Les récepteurs Toll correspondaient aux récepteurs des lipopolysaccharides. Lorsqu’un tel récepteur se liait aux lipopolysacharides, un signal était envoyé provoquant une inflammation et quand la stimulation par les lipopolysacharides devenait excessive, un choc septique apparaissait. Cette découverte démontrait que les mammifères comme les insectes (drosophiles) utilisaient des molécules semblables pour activer l’immunité innée (transmise par les gènes) lorsqu’un agent infectieux était identifié. Les capteurs de l’immunité innée étaient finalement découverts.

Ces découvertes ont entrainé de multiples nouvelles avancées dans le champs de l’immunité innée. Environ une douzaines de récepteurs de l’immunité innée ont dorénavant été mis à jour. Chacun est capable de reconnaitre certains types de protéines spécifiques des agents infectieux. Certaines personnes ayant des mutations génétiques modifiant ces récepteurs sont plus sensibles à certaines infections ou encore plus à risque de déclencher certaines maladies inflammatoires.

Une nouvelle cellule qui contrôle l’immunité adaptative

Ralph Steinman a découvert en 1973, une nouvelle cellule dénommé cellule dendritique. Il a émis l’hypothèse qu’elle pouvait être importante pour le système immunitaire et mena des expérience visant à déterminer comment ces cellules dendritiques étaient capables de stimuler la production des cellules T, une cellule qui joue un rôle clé dans l’immunité adaptative, et est capable de conserver la mémoire des agents infectieux rencontrés. Sur des cellules en cultures, il montra que la présence de cellules dendritiques étaient capable en présence de certaines substances de déclencher une mobilisation des cellules T. Cette découverte fut tout d’abord considérée avec scepticisme mais la poursuite des travaux de Steinman démontrèrent que les cellules dendritiques avaient une capacité unique, celle d’activer les cellules T.

Ces découvertes sont récompensées par un prix Nobel car elles ont permis le développement de nouvelles techniques de prévention et de traitement des pathologies, comme l’amélioration des vaccins contre les maladies et la stimulation du système immunitaire pour lutter contre les cellules tumorales.

Bruce A. Beutler  est né en 1957 à Chicago aux Etats-Unis. Il est devenu Docteur en Médecine à l’université de Chicago en 1981 et à travaillé à l’université Rockfeller de New-York puis à l’université du Texas à Dallas où il découvrit les récepteurs au lipopolysaccharides. Depuis 2000, il est professeur de génétique et d’immunologie à l’institut de Recherche Scripps, La Jolla, USA.

Jules A. Hoffmann est né à Echternach, au Luxembourg in 1941. Il obtient son PhD en 1969 en France à l’université de Strasbourg, où il prend la tête de 1974 à 2009 de l’Institut de biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg. Il est lauréat de la médaille d’or du CNRS, du prix Keyo de médecine, du prix Gairdner en sciences médicales et du prix Shaw en sciences du vivant et médecine. Il déclara dans un interview que ses recherches avaient très longtemps été possibles grâce aux dons du NIH, le National Institute of Health Américain.

Ralph M. Steinman est né en  1943 à Montreal, au Canada, ou il étudia la biologie et la chimie à l’université McGill. Il devient médecin en 1968 à l’université d’Harvard de Boston. depuis 1970, il travaillait pour l’université Rockefeller de New York, où il fut professeur d’immunologie à partir de 1988. Il est décédé 3 jours avant l’annonce de son prix Nobel.

 (Pour voir la vidéo de l’annonce du Prix Nobel en Physiologie ou Médecine 2011, cliquez sur la photo)

 

Les publications clés des 3 lauréats du Prix Nobel de Médecine et de Physiologie 2011

Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: Mutations in Tlr4 gene.
Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Van Huffel C, Du X, Birdwell D, Alejos E, Silva M, Galanos C, Freudenberg M, Ricciardi-Castagnoli P, Layton B, Beutler B.
Science 1998;282:2085-2088.

The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in drosophila adults
Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA
Cell 1996;86:973-983.


Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice
Steinman RM
, Cohn ZA
J Exp Med 1973;137:1142-1162.

Lymphoid dendritic cells are potent stimulators of the primary mixed leukocyte reaction in mice
Steinman RM
, Witmer
Proc Natl Acad Sci USA 1978;75:5132-5136

Murine epidermal Langerhans cells mature into potent immunostimulatory dendritic cells in vitro
Schuler G
, Steinman RM
J Exp Med 1985;161:526-546.

Source

Nobelprize.org

Press release 03 octobre 2011

Crédit Photos

Nobelprize.org

Portrait of Professor Ralph M. Steinman. Photo: Kindly provided by Rockefeller University Press 

Portrait of Professor Jules A. Hoffmann. Photo: Kindly provided by CNRS Photolibrary/Pascal Disdier

Portrait of Professor Bruce A. Beutler. Photo: Mosimann for Balzan

 

 

 

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