dimanche 4 décembre 2016

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Un vieil antidépresseur tricyclique pourrait être efficace contre les prions de la maladie de Creutzfeldt-Jakob

Des scientifiques de l’université de New-York rapportent qu’ils ont découvert l’intérêt de plusieurs molécules connues, dont un ancien antidépresseur, à lutter contre les atteintes cérébrales par les prions. Leurs études ont bien sûr pour l’instant été menées sur des modèles animaux, mais elles ouvrent la porte à des tentatives de traitement chez l’homme où actuellement les thérapeutes sont totalement démunis.

C’est le Professeur Thomas Wisniewski, qui rapporte ces découverte dans la revue médicale PLoS ONE. Certes les maladies cérébrales à prions encore appelées, encéphalopathies spongiformes, sont rares mais identifiée chez de nombreux mammifères et depuis peu chez l’homme : elles entrainent une dégénérescence cérébrale rapide et fatale. La plus connue est la  maladie de Creutzfeldt-Jakob . Stanley Prusiner, le “découvreur” des prions a été lauréat du prix Nobel de physiologie ou de Médecine en 1997 pour cette découverte.

Le prion (PRoteinaceous Infectious ONly particle)  est un agent pathogène constitué d’une protéine ayant adopté une conformation ou un repliement anormal et qui, à la différence de tous les autres agents infectieux, ne possède pas d’ADN. Lors de l’infection, le prion, pénètre le neurone, où pour des raisons et par un mécanisme encore mal compris, il se multiplie, en dépliant/repliant les protéines Prp-c en protéines Prp-sc, forme qui n’est plus dégradée par protéolyse et qui, par accumulation dans la cellule, finit par la tuer et former des plaques de dépôts dans le cerveau.

Les scientifiques New-Yorkais ont mis en évidence que l’imipramine, une molécule dont les propriétés antidépressives ont été caractérisées en 1957, première-née de la famille des antidépresseurs tricycliques, et la fluphenazine, un antipsychotique, sont actifs contre les prions. Comme ces molécules sont déjà commercialisées, le Pr Wisniewski pense que les médecins pourront tenter de les utiliser chez les patients atteints d’une maladie de Creutzfeldt-Jakob, chez lesquels aujourd’hui ils n’ont aucun traitement à proposer aux patients

L’équipe du Pr Wisniewski avait auparavant mis en évidence que 68 composés chimiques (styryl-based), se fixaient fortement aux dépôts amyloïdes retrouvés dans le cerveau des patients décédés d’une maladie d’Alzheimer. Comme, ils pensent que ces dépôts de protéines amyloïdes et les prions ont des structures similaires, l’équipe de scientifique a testé l’effet inhibiteur des 68 composés chimiques  sur des tissus cérébraux de souris infectés par des prions.

Deux composés, en plus de l’imipramine et de la fluphenazine paraissaient avoir une activité. Ces deux autres composés ont été sélectionnés du fait de leur similitude de structure avec la quinacrine, un antiparasitaire qui avait montré une activité anti-prion in vitro qui n’a pourtant pas pu être confirmé chez l’animal ou chez l’homme.

Ces 4 composés ont donc été testé in vivo chez des souris infectés. Tous les quatre ont permis de prolonger la période asymptomatique d’incubation de l’infection à prions, et ont réduit le degré de l’atteinte cérébrale (atteinte spongiforme). Pour les chercheurs, ces 4 molécules sont aujourd’hui des candidats pour des tests chez les patents atteints par les prions. “Une des souris traitée par l’imipramine est restée en bonne santé pendant les 400 jours de l’étude” a formulé comme un encouragement à la poursuite des recherches, le Pr Wisniewski.

Source

Styryl-Based and Tricyclic Compounds as Potential Anti-Prion Agents
Erika Chung, Frances Prelli, Stephen Dealler, Woo Sirl Lee, Young-Tae Chang, Thomas Wisniewski
PLoS ONE, 2011; 6 (9): e24844

Styryl-based compounds as potential in vivo imaging agents for beta-amyloid plaques.
Li Q, Min J, Ahn YH, Namm J, Kim EM, Lui R, Kim HY, Ji Y, Wu H, Wisniewski T, Chang YT
Chembiochem 2007 Sep 24;8(14):1679-87.

Crédit Photo Creative Commons by AJC1 

 

 

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