samedi 3 décembre 2016

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Maladie d’Alzheimer : une nouvelle théorie contredit l’hypothèse communément acceptée


Depuis des dizaines d’années l’hypothèse du dépôt des plaques de bêta-amyloïdes au niveau cérébral a dominé le champs de la recherche menée contre la maladie d’Alzheimer. Selon cette théorie, une accumulation extracellulaire des peptides β-amyloides entraine progressivement la formation de plaques qui s’accumulent entre les cellules cérébrales et conduisent à une neurodégénérescence.

Des scientifiques de l’université de Lund en Suède publient une étude qui va à l’encontre de cette physiopathologie communément admise par tous. Leur hypothèse s’oppose donc à la précédente, en suggérant que c’est l’incapacité des neurones à poursuivre la synthèse des peptides β-amyloide qui est au coeur de la génèse de la maladie d’Alzheimer.

Ce rôle des peptides β-amyloides dans la dysfonction des synapses cérébrales est la question centrale de la maladie d’Alzheimer. L’activité synaptique augmente la sécrétion des peptides β-amyloides, capables en retour d’inhiber ces synapses mais aussi de réduire alors la synthèse intraneuronale de peptides β-amyloides, protégeant alors les synapses.

Nous savons que le niveau de sécrétion des peptides β-amyloide se réduit avec le temps dans des cultures de neurones de souris transgéniques Alzheimer mais pas dans des cultures de neurones issus de souris normales. De plus la capacité d’une acitivité synaptique élevée d’accroitre la sécrétion des peptides β-amyloides et de réduire la présence intraneuronale des peptides β-amyloides est altérée pour des neurones de souris transgénique Alzheimer mais pas du tout pour des neurones de souris normales, même pour des cultures prolongées.

Les scientifiques suédois démontrent que l’activité synaptique stimule l’augmentation d’une protéase à la surface des neurones, la néprilysine, capable de dégrader les peptides β-amyloides. Les neurones des souris Alzheimer mais pas ceux des souris nomales, montrent une réduction de leur néprilysine avec le temps.

“Nous montrons dans notre étude que l’augmentation intracellulaire des peptides β-amyloide est l’évènement le plus précoce de la maladie d’Alzheimer, bien avant la formation des plaques. Nos expériences montrent clairement une réduction de la sécrétion de β-amyloides au sein des neurones. C’est probablement parce que le métabolisme cellulaire et les voies de sécrétion sont interrompues, que des peptides β-amyloides s’accumulent ensuite dans les neurones” explique Davide Tampellini, premier auteur de la publication.  Cette réduction de la capacité de sécrétion des peptides β-amyloide et la réduction intraneuronale qui s’en suit a des conséquences importantes en terme de recherche thérapeutique. Car contrairement à la théorie dominante qui considère qu les plaques extracellulaires de peptides β-amyloide sont le principal coupable, cette nouvelle étude démontre que c’est la réduction des signaux de sécrétion des peptides β-amyloide qui est à la génèse de la maladie d’Alzheimer.

“Les nombreuses scientifiques et des laboratoires pharmaceutiques qui recherchent des molécules capables de réduire la sécértion des plaques  β-amyloide se trompent. Le problème c’est justement le contraire, c’est que les neurones deviennent incpables de sécréter des peptides β-amyloides. Pour trouver une solution à cette maladie, nous devons plutôt nous concentrer sur l’explication de la carence de sécrétion intracellulaire de β-amyloide.

La théorie de l’accumulation intracellulaire précoce que défend cette étude offre une explication alternative à la formation des plaques. Quand des peptides β-amyloides se concentrent dans le neurone, ils s’accumulent également dans les synapses de ces neurones. Quand les synases deviennent incapables de les stocker, la membrane cellulaire est détruite, relachant les peptides β-amyloidse dans l’espace extra-cellulaire, débutant alors la formation des plaques visibles de la maladie d’Alzheimer.

Source

Impaired β-Amyloid Secretion in Alzheimer’s Disease Pathogenesis
D. Tampellini, N. Rahman, M. T. Lin, E. Capetillo-Zarate, G. K. Gouras.
Journal of Neuroscience, 2011; 31 (43): 15384

Crédit Photo Creative Commons by Institut Douglas

 

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