Mercredi 23 avril 2014

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Un traitement révolutionnaire pour la maladie d’Alzheimer? Le Bexarotène fait reculer rapidement la maladie chez la souris

Les neurologues de L’école de médecine de l’université Case Western Reserve publient dans la grande revue scientifique Science une découverte qui pourrait révolutionner la prise en charge thérapeutique de la maladie d’Alzheimer. Leurs résultats, certes préliminaires puisque obtenus chez l’animal, démontrent qu’un anticancéreux, le bexarotène, a été capable d’inverser le cours dramatique de la pathologie en moins de 72 heures.

Le bexarotène est un antinéoplasique orale commercialisé en France sous le nom Targretin pour le “Traitement des manifestations cutanées des lymphomes cutanés T épidermotropes (LCT), au stade avancé et réfractaires à au moins un traitement systémique”. Il est commercialisé aux Etats-Unis dans la même indication.

La maladie d’Alzheimer survient en grande partie du fait de l’incapacité du cerveau à supprimer l’amas de protéines bêta-amyloïdes qui s’accumulent et détruisent peu à peu les connections cérébrales. En 2008, les scientifiques de la Case Western Reserve avaient mis en évidence que le principal transporteur du cholestérol au niveau cérébral, l’Apolipoproteine E (ApoE), facilitait l’élimination des protéines bêta-amyloïdes. L’idée des scientifiques était donc d’augmenter l’expression des Apolipoprotéines E afin de vérifier si cette démarche permettrait un “nettoyage” des protéines bêta-amyloïdes.

Le bexarotène agit justement en stimulant les récepteurs X rétinoïdes (action agoniste). Et ces récepteurs contrôlent la quantité de la production d’Apolipoprotéines E. L’utilisation de ce traitement pourrait donc théoriquement accroitre la production d’Apoprotéines E, qui à leur tour faciliteraient l’élimination des protéines de bêta-amyloïde. Le traitement a donc été testé chez des différents types de souris modifiées pour reproduire une maladie d’Alzheimer en hyperproduisant des protéines de bêta-amyloïdes au niveau cérébral. Les souris ont reçu le traitement par voie orale.

Les scientifiques ont été surpris de la rapidité des bénéfices obtenus par les animaux. Dans les 6 heures qui ont suivi la première prise de bexarotène, le niveau d’amyloïde soluble chutait déjà de 25% et l’effet durait 3 jours. L’amélioration a été validé sur 3 modèles différents de souris “Alzheimer”.

Un exemple de l’amélioration des comportements a été observé à travers l’instinct de nidification typique des souris. Lorsqu’une souris “Alzheimer” rencontre un matériel adapté à la nidification, ici, du papier de soie, elle ne tente aucune utilisation du papier et ne crée aucun espace de nidification. Cette réaction démontre qu’elle a perdu la capacité d’associer papier de soie et nidification. Seulement 72 heures après le traitement par bexarotène, les souris “alzheimer”ont commencé à utiliser le papier pour en faire des nids. L’administration du médicament a également amélioré la capacité des souris à détecter et répondre aux odeurs.

Le bexarotène a également rapidement éliminé les plaques bêta-amyloïdes du cerveau. Les plaques cérébrales typiques de la maladie d’Alzheimer sont des agrégats compactés de protéines bêta-amyloïdes. En moins de 72 heures, 50% des plaques avaient été résorbées et le traitement a réussi à en éliminer 75%.  Cette observation a démontré que le médicament s’attaque à aux deux formes de protéines bêta-amyloïdes, la forme soluble et la forme solide, déposée dans le cerveau, inversant donc le processus pathologique de la maladie.

Cette étude identifie un lien entre le facteur de risque génétique pour la maladie d’Alzheimer et un traitement potentiel pour y remédier. Les êtres humains ont trois formes d’ApoE : ApoE2, apoE3 et ApoE4. La possession du gène ApoE4 augmente considérablement le risque de développer une maladie d’Alzheimer, cette ApoE4 ayant une faible capacité à éliminer les protéines de bêta-amyloïde. Ces nouveaux travaux suggèrent que l’élévation du niveau d’apoE dans le cerveau pourrait être une stratégie thérapeutique efficace pour éliminer les dépôt de protéines bêta-amyloides associés à des troubles de mémoire et la cognition.

Cette découverte est non seulement révolutionnaire dans son approche thérapeutique qui peut apparaitre simple mais aussi dans sa rapidité d’action ; les thérapeutiques auparavant utilisées mettaient des mois avant de réduire un peu le niveau des plaques cérébrales de bêta-amyloïdes chez la souris “Alzheimer”.

Il faut maintenant débuter des essais thérapeutiques chez l’homme afin de vérifier l’efficacité du bexarotène ainsi que ses effets secondaires qui restent nombreux mais modestes vis-à-vis du bénéfice que pourrait apporter le bexarotène aux millions de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Regardez la vidéo enregistrée par les chercheurs pour expliquer leur découverte.

Les support financier ayant permis cette découverte proviennent de fonds privés et publics américains :  la Blanchette Hooker Rockefeller Foundation, la Thome Foundation, and le NIH américain.

Source

ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models
Paige E. Cramer, John R. Cirrito, Daniel W. Wesson, C. Y. Daniel Lee, J. Colleen Karlo,Adriana E. Zinn, Brad T. Casali, Jessica L. Restivo, Whitney D. Goebel, Michael J. James,Kurt R. Brunden, Donald A. Wilson, Gary E. Landreth
Science 1217697Published online 9 February 2012 [DOI:10.1126/science.1217697]

Crédit Photo Creative Commons by Institut Douglas

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