mercredi 7 décembre 2016

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Une cellule mature peut être reprogrammée en cellule souche : cette découverte vaut le prix Nobel de médecine 2012 à John B. Gurton et Shinya Yamanaka.

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Le Prix Nobel de physiologie et de médecine a été attribué aujourd’hui au Britannique John B. Gurdon et au Japonais Shinya Yamanaka. Ils n’ont jamais travaillé ensemble. Cependant le premier, par une découverte fondamentale faite en 1962 a peut-être ouvert la voie à la découverte fondamentale du second, réalisée elle en 2006 : c’est en tous les cas ce qu’estime le jury du Nobel.

En 1962, John B. Gurdon publie seul un travail étonnant intitulé “The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epiuthelium cells of feeding tadpoles» dans la revue Journal of embryology. A cette époque, il était considéré que seules les cellules embryonnaires présentent au début du développement d’un animal, étaient pluripotentes, c’est-à-dire qu’elles possédaient la capacité de se différentier, de se transformer, en n’importe quel type cellulaire afin de fournir à l’embryon grandissant, l’ensemble des fonctions nécessaires à sa vie ultérieure. Le corolaire de cette croyance était que lorsque une cellule s’était différenciée et spécialisée en un type cellulaire, cette différentiation était définitive ; c’est-à-dire qu’une cellule intestinale ne pouvait rien donner d’autre qu’une cellule intestinale, une cellule cutanée, une cellule cutanée, etc. Cette théorie était très largement argumentée. John B. Gurdon, par sa démonstration va changer la vision des choses et offrir de nouvelles et surprenantes opportunités à la science et à la médecine humaine.

John B. Gurdon va effectivement démontrer que la spécialisation d’une cellule est réversible, brisant le dogme de la spécialisation définitive des cellules différentiées. Il travaille pour cela sur des cellules  intestinales de grenouilles, des cellules «au bout» de leur différentiation. Prélevant le noyau contenant les gènes de cette cellule différentiée (nuclei), il l’implante dans un œuf de grenouille. La manipulation est répétée des centaines de fois, 726 fois exactement. Mais, l’opération fonctionne suffisamment de fois pour être validée et des têtards puis des grenouilles naissent. La technique restait difficile puisque seulement 1,5% des transplantations aboutissaient à une grenouille vivante. La démonstration était cependant faite : une cellule intestinale différentiée, placée dans un contexte embryonnaire, possède donc toujours dans son noyau, l’ensemble des informations génétiques et donc la capacité de développement d’un animal entier. Cette publication fondatrice d’une nouvelle science, et dorénavant historique, est disponible en ligne dans son intégralité. John B. Gurdon est dorénavant âgé de 79 ans. Depuis 1972, il travaillait à l’université de Cambridge où il est toujours actif au sein du  Gurdon Institute.

C’est aussi en 1962 que naquit au Japon, Shinya Yamanaka. Médecin diplômé en 1987 de l’université de Kobé, il est dans un premier temps chirurgien orthopédiste avant de s’orienter vers la recherche, tout d’abord cardiovasculaire. Il part aux Etats-Unis et travaille au Gladstone Institute de San Francisco, fondé par Robert Mahley, avant de rentrer au Japon.

Il se trouve alors confronté dans ses travaux, à une interdiction légale, l’interdiction de travailler sur des cellules souches d’embryon humain. Les cellules souches pluripotentes d’origine embryonnaires ont été initialement isolées par Martin Evans, le prix Nobel de médecine 2007. Face à l’interdiction, Shinya Yamanaka doit rechercher une technique permettant d’obtenir des cellules comparables, des cellules souches multipotentes, c’est-à-dire capables de se différentier en n’importe quel type cellulaire. Nous sommes en 1999. C’est en 2006, soit 7 ans plus tard, que Shinya Yamanaka et Kazutoshi Takahashi publient leurs travaux dans un article, “Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factor, un article accepté par la prestigieuse revue Cell (disponible en intégralité on line).

La découverte est d’importance mondiale. Shinya Yamanaka met effectivement en évidence qu’il n’est pas nécessaire de prélever le noyau d’une cellule différentiée puis de le replacer dans un contexte embryonnaire pour qu’elle redevienne pluripotente. Shinya Yamanaka réussi à ce que des fibroblastes humains (cellules de la peau), dans une sorte de remontée temporelle, reviennent à leurs origines et deviennent à nouveau des cellules souches pluripotentes (Induced Pluripotent Stem cells, IPS). Il a tout d’abord cherché à identifier les gènes qui permettaient à la cellule de demeurer immature et lorsque ces gènes, au nombre de quatre (Myc, Oct4, Sox2 et Klf4) furent identifiés, il testa leur capacité à faire remonter le temps aux cellules différentiées en les ramenant au stade non différentié : les résultats qu’il publia en 2006 ont été obtenus en introduisant ces quatre gènes dans la cellule à l’aide d’un virus qui aide à leur intégration dans le génome.

“En reprogrammant les cellules humaines les scientifiques ont ouvert de nouvelles opportunités d’étude des maladies et de développement de méthodes de diagnostic et de traitement”. Effectivement, l‘avenir médical de ces découvertes est dorénavant, à partir des cellules d’un être humain, de parvenir à recréer un tissu compatible, capable de remplacer un tissu ou mieux un organe défectueux, sans déclencher aucune réponse immunitaire de rejet puisque le nouveau tissu provient du patient lui-même.

 Un prix Nobel amplement justifié.

Sources

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012, Sir John B. Gurdon, Shinya Yamanaka

The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles
Gurdon, J. B.
Journal of Embryology and Experimental Morphology, 1962, 10:622-640.

Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors
Takahashi, K., Yamanaka, S
Cell 2006, 126:663-676.

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