dimanche 4 décembre 2016

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Lois violées, absence de contrôle des agences de régulation, bonne pratiques de production non respectées : La méthylprednisolone contaminée par un champignon infecte 254 patients et en tue 23. Une tragédie qui se répète. (US)

C’est une brèche majeure dans les bonnes pratiques de production de l’entreprise New England Compounding Center, (NECC, Massachusetts) qui est probablement responsable de la contamination d’un médicament stéroïde injectable, la méthylprednisolone, mais pas seulement. Comme toujours dans ce type d’évènements, c’est un cumul de négligences, d’appât du gain, et d’absence de contrôle des officiers gouvernementaux qui abouti à la morts de patients innocents, venus chez leur médecin pour une simple petite injection d’antalgique. Ces patients ont été contaminés par un champignon touchant rarement  l’homme, l’Exserohilum rostratum, que l’on retrouve dans les herbes et le rotting wood. Il est extrêmement agressif vis à vis en particulier des tissus cérébraux.

Le Center for Disease Control d’Atlanta est dorénavant certain que des injections de methylprednisolone ont causé ces infections. C’est en analysant et mettant en culture certains échantillons d’un lot de méthylprednisolone  qu’ils ont mis en évidence Exserohilum rostratum. D’autres champignons ont été retrouvés mais ne sont pas retenus comme coupables puisqu’ils sont incapables de se développer à 37°C. Ce stéroïde est utilisé pour réduire la douleur : son injection a provoqué une méningite fongique, chez au moins 254 patients et en a tué 23 autres. D’autres contaminations, de survenue plus lentes, ont été causées  par des injections de méthylprednisolone dans les articulations. Au total, 14 000 patients ont été exposés au médicament contaminé. Après avoir perquisitionné la compagnie NECC, la FDA a pu déterminer que plusieurs lots de médicaments pouvaient être contaminés. Ces lots ont été distribués dans 23 Etats américains (Florida, Idaho, Illinois, Indiana, Maryland, Michigan, Minnesota, New Hampshire, New Jersey, New York, North Carolina, Ohio, Pennsylvania, Tennessee, Texas, Virginia) dont 16 sont déjà touchés.

Les premières injections du produit contaminé ont eu lieu le 21 mai 2012 et se sont poursuivies jusqu’au 24 septembre 2012. Le 21 septembre, le CDC d’Atlanta, prévenait les patients ayant reçu une injection de méthylprednisolone des dangers d’une éventuelle contamination. Le 26 septembre, la société NECC procédait à un rappel des lots suspects. Le 04 octobre, NECC annonçait qu’elle suspendait toutes ses opérations et rendait sa licence d’exploitation aux autorités de santé.

Les patients frappés par l’infection avaient en moyenne 68 ans, 81% sont arrivés à l’hôpital avec des maux de tête, 34% seulement avec de la fièvre, 30% avaient des nausées, et seulement 10% avec une photophobie, un signe de méningite. Des anomalies neurologiques étaient observées chez très peu de patients (rigidité de la nuque, signe de Kernigs ou de Brudzinski). 17% des patients présentaient une complication de l’infection fongique. L’injection contaminante avait eu lieu en moyenne 16 jours avant l’apparition des signes cliniques (de 4 à 42 jours).

La société NECC est une pharmacie ayant l’autorisation de réaliser des préparations. Ce type de pharmacies «préparatrices» est soumis aux lois fédérales et nationales américaines régulant les pharmacies, des lois bien différentes de celles qui régulent les fabriquants de médicaments. Il n’y a par exemple aucune obligation pour ces pharmacies, de tester les lots de médicaments qu’elles produisent. Pourtant, l’histoire ne fait dans ce cas que se répéter car déjà en 2002, 5 patients américains décédèrent, des dizaines tombèrent malades et des centaines furent contaminés après avoir reçu des injections de méthylprednisolone contaminées par Exophiala (Wangiella) dermatitidis meningitis, un champignon. Les ampoules de méthylprednisolone étaient également produit par une pharmacie «préparatrice». Et en 2007, the Safe Drug Compounding Act donna à la FDA tout pouvoir pour réguler ces pharmacies. De 2001 à 2012, le lobby de ces pharmacies «préparatrices» dépensa 1,1 millions de dollar pour s’opposer à cette loi. Le New York Times a interviewé 8 employés de la compagnie NECC et d’une de ses filiales. Certains ont défendu leur compagnie, d’autres affirmés que les personnels chargés des contrôles n’étaient pas des pharmaciens et faisait donc un métier pour lequel ils n’étaient pas formés, et que les délai d’attente de validation des stérilisations (14 jours) n’étaient pas respectés. Les méthodes de vente de la société sont également mises à jours. Ces pharmacies n’ont le droit d’envoyer un traitement qu’à un patient précis. Or, NECC passait d’importants contrats avec des grossistes, des pharmacies, des hôpitaux et même avec l’armée américaine, sans qu’aucun nom de patient ne soit connu. Tous couvraient cette pratique. Les noms des patients étaient enregistrés à postériori, violant ainsi plusieurs lois fédérales.

Selon un article publié dans la revue Annals of Internal Medicine, on avait appris de la première contamination de 2002, que la préparation des stéroïdes injectables nécessitait une stérilité minutieuse pour éviter toute contamination fungique. Dans un milieu insuffisamment stérile et riche en stéroïdes, les champignons poussent de manière agressive. L’injection de stéroïdes dans les méninges pour soulager une  douleur par exemple, peut alors provoquer une mycose invasive. Mais il fut également appris que le temps d’incubation peut être long, parfois 6 mois, que de nombreuses personnes dans de nombreuses Etats différents pouvaient être touchés, mais que le taux d’attaque de la maladie restait faible et que le voriconazole est un des traitements efficaces.

Le même article publie le premier cas de la première contamination, identifié en septembre 2012, une patiente ayant subi une méningite fulminante et qui en mourût : Une femme de 51 ayant des antécédents de maux de tête et du cou se présente aux urgences avec une douleur crânienne occipitale irradiante vers la face, apparu une semaine après une injection épidurale de méthylprednisolone réalisée le 31 août. Aucune autre injection n’avait été réalisée auparavant. Un scanner cérébral était normal et la patiente fut renvoyée chez elle. Aucune ponction lombaire pour analyse du liquide céphalo-rachidien ne fut réalisée.

Dès le lendemain la patiente est de retour aux urgences avec une diplopie, des vertiges, des nausées, une ataxie, une diminution des réflexes, un tableau suffisant pour que les médecins l’hospitalisent : Un IRM cérébral était normal. Les analyses biologiques ne montraient rien, la patiente n’avait pas de fièvre. Au troisième jour de son hospitalisation, apparaissent des troubles du langage, des troubles de la sensibilité, une anisocorie. Un IRM fait en urgence  montre une petite anomalie qui décide les médecins à pratiquer une ponction lombaire pour prélèvement de liquide céphalorachidien. Les analyses ne montrèrent ni bactéries, ni virus mais un traitement par antiviraux et antibactériens fut néanmoins débuté (acyclovir, céfépime, vancomycine, doxycycline, et méthylprednisolone). La patiente continua à se détériorer. Une dysphagie entraina la mise en place d’une intubation et une hospitalisation en soin intensif au quatrième jour. Un nouvel IRM montra une altération importante du cerveau avec des infarctus, un œdème, un gonflement des structures ventriculaires. Il était évident qu’une infection cérébrale progressait mais aucun médecin n’évoqua une infection fongique. L’épisode de 2002 avait été oublié de tous. Le neuvième jour, l’examen neurologique de la patiente montrait une nouvelle aggravation et le dixième jour, son décès fut prononcé. L’autopsie révéla l’invasion fungique du cerveau et les délabrements cérébraux qu’elle avait entrainé, causant l’ensemble des troubles neurologiques constatés précédemment.

Ces infections sont rares chez l’homme et une méningite fulminante liée à ce champignon comme le présente ce cas était encore inconnue. Les auteurs recommandent donc de se souvenir que ce type d’infection, même rares, existe et menace le pronostic vital.

Source

Iatrogenic Fungal Meningitis: Tragedy Repeated
John R. Perfect
Ann Intern Med. 18 October 2012

Fatal Exserohilum Meningitis and Central Nervous System Vasculitis after Cervical Epidural Methylprednisolone Injection
Jennifer L. Lyons, MD; Elakkat D. Gireesh, MD; Julie B. Trivedi, MD; W. Robert Bell, MD; Deanna Cettomai, MD; Bryan R. Smith, MD; Sarah Karram, MD; Tiffany Chang, MD; Laura Tochen, MD; Sean X. Zhang, MD, PhD; Chad M. McCall, MD, PhD; David T. Pearce, BS; Karen C. Carroll, MD; Li Chen, MD, PhD; John R. Ratchford, MD, MSc; Daniel M. Harrison, MD; Lyle W. Ostrow, MD, PhD; and Robert D. Stevens, MD
Ann Intern Med. 17 October 2012

Exophiala infection from contaminated injectable steroids prepared by a compounding pharmacy—United States, July-November 2002.
MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002;51:1109-12. [PMID: 12530707]

Meningitis Outbreak: Death Toll Hits 20
David Pittman, Washington Correspondent; Michael Smith, North American Correspondent, MedPage Today
Published: October 18, 2012

Hydrocortisone-enhanced growth of Aspergillus
Robson GD, Denning DW
Microbiology. 1994;140:2475-9. [PMID: 7952197]

Improved outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment
Schwartz S, Ruhnke M, Ribaud P, Corey L, Driscoll T, Cornely OA, et al.
Blood. 2005;106:2641-5. [PMID: 15998833]

Multistate outbreak of fungal infection associated with injection of methylprednisolone acetate solution from a single compounding pharmacy
Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61:1-4.

Phaeohyphomycosis caused by the fungal genera Bipolaris and Exserohilum. A report of 9 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore)
Adam RD, Paquin ML, Petersen EA, Saubolle MA, Rinaldi MG, Corcoran JG, et al.
Medicine (Baltimore). 1986 Jul;65(4):203-17.

Centers for Disease Control and Prevention.  Multistate Fungal Meningitis Outbreak Investigation: Interim Treatment Guidance for Central Nervous System and/or Parameningeal Infections Associated with Injection of Potentially Contaminated Steroid Products. Accessed at www.cdc.gov/hai/outbreaks/clinicians/guidance_cns.html on 15 October 2012.

U.S. says death toll rises to 23 in meningitis outbreak
Reuters, 20 octobre 2012

Crédit Photo :  Jennifer L. Lyons, & al Ann Intern Med. 17 October 2012

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