mardi 6 décembre 2016

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Le rapport de l’IGAS sur les médicaments génériques : un début de transparence ?

Quatre salariés de l’état, membres respectables de l’Inspection Générale des Affaires Sociales, ont commis un rapport de 150 pages dont l’objectif était «L’évaluation de la politique française des médicament génériques». Cela n’étonnera personne que ces 4 salariés estiment que leurs employeurs ont été très courageux et ont «mené une politique volontariste de promotion des médicaments génériques». En fait ce rapport arrive au moment où, «l’utilisation des médicaments génériques (…) connaît désormais un fort ralentissement tandis que des prises de position remettent régulièrement en cause leur efficacité et leur qualité». Ce rapport était donc destiné à rappeler combien le générique est un médicament contrôlé, surveillé, étudié de près, et utile à la communauté, tout en tentant ensuite de proposer de nouvelles idées pertinentes permettant d’en accroitre encore l’extension. Et il faut reconnaître que celle, lumineuse et probablement collégiale, de nos 4 fonctionnaires d’abaisser de nouveau de 10% le prix des génériques, mérite bien un salaire à vie. Toutefois à travers ce document évidemment favorable à la poursuite d’une politique favorisant les médicaments génériques, certaines vérités sont enfin reconnues et le public peut découvrir (pour la première fois) la reconnaissance officielle d’une petite partie de ce que les partisans du médicament générique évitaient de mettre trop en lumière. Nous nous sommes concentrés sur 3 parties du rapports, vous laissant le loisir de découvrir toutes les autres.

«L’insuffisante information des patients sur les médicaments génériques nuit à leur acceptabilité» (Rapport de l’IGAS, décembre 2012)

Il est vrai que l’information délivrée aux patients pour qu’ils collaborent, en particulier après que les médecins aient refusé de le faire, était simpliste.  En 2008, la CPAM du Val d’Oise avait développé ce slogan convainquant, «Les médicaments génériques, il faudrait être fou pour les refuser!». Cette vision slimpliste du médicament générique pourtant répétée sur tous les tons, tant par les élus de la république que par les responsables de l’Afsaaps et des différentes caisses de sécurité sociales régionales, est aujourd’hui dénoncée par l’IGAS. D’abord par ce qu’elle était mensongère  (il faut utiliser les vrais termes que l’IGAS se refuse à utiliser…) mais surtout parce qu’elle a eu l’effet inverse à celui escompté :  «Les informations données au public et parfois aux professionnels ont été volontairement, dans un but de communication accessible à tous, conçues sous forme de messages simplifiés et rassurants. Cette simplification excessive a amené certaines institutions à affirmer des contre-vérités (l’affirmation du fait que le médicament générique est la copie conforme du princeps en est l’illustration la plus caricaturale). La découverte par le public du caractère erroné de certaines informations qui lui ont été assénées l’a amené à douter de l’ensemble des informations reçues sur le médicament générique » (rapport de l’IGAS 2012). Donc clairement, si les patients doutent c’est bien parce que les responsable de notre santé publique ont tenté de les prendre pour des imbéciles. Cela changera t-il? La caisse du Loiret lance depuis décembre 2012 utilise un nouveau slogan « « Dites oui aux médicaments génériques »…

D’autres raisons amènent les patients à douter, l’IGAS en liste certaines avec justesse :

  • «La substitution aboutit à ce que le médicament délivré n’est pas exactement celui que le médecin a réellement prescrit »,
  • «Les informations reçues par le patient ont souvent présenté la politique de substitution comme une mesure à visée économique », et il est vrai, sans aucun bénéfice pour lui le malade-consommateur, mais aussi le payeur dont les cotisations ne baissent pas pour autant,
  • « la conscience qu’a le patient de se voir proposer un médicament bon marché peut facilement générer la suspicion d’être traité par un médicament de moindre qualité »,
  • sans oublier «les inquiétudes diffuses mais réelles sur la qualité supposée des médicaments génériques » liées, selon l’IGAS,  au  «véritable dénigrement, véhiculées par des articles dans la presse grand public. De nombreuses informations péjoratives circulent également sur internet». La liberté et la pluralité de l’information ne semble pas être du goût de nos 4 rapporteurs. Il faut donc se méfier de ce que l’on peut lire sur internet.

« Les études scientifiques ne remettent pas en cause le principe d’absence de supériorité des médicaments princeps sur les médicaments génériques » (Rapport de l’IGAS)

Les mots les plus important de ce titre d’un des chapitre du rapport de l’IGAS, sont les termes « études scientifiques »….Les rapporteurs de l’IGAS ont mené «une analyse de la littérature» et identifié un certains nombre, certes succinct d’articles, allant dans le sens de leur rapport, omettant précautionnesement les autres. Il faut reconnaître que la littérature est assez pauvre, aucun organisme public n’ayant jamais voulu financer une réelle étude comparative.  Les articles sélectionnés (les fameuses « études scientifiques »), «concluent, à l’absence de supériorité des médicaments princeps sur leurs médicaments génériques ».  Une analyse de plusieurs articles publiée en 2008 est en particulier mise en exergue pour affirmer que princeps et génériques sont équivalents, tout en reconnaissant cependant que les « limites» de cette étude «résident, dans le fait que la moitié des études utilisées (23 sur 47) est plus basée sur des études de bioéquivalence que sur des études cliniques. Il apparaît, en effet, que les critères cliniques ont seulement été rajoutés aux comparaisons pharmacocinétiques ».  Autrement dit ce n’est pas l’effet clinique, celui qui intéresse le médecin et le patient qui fut évalué mais la bioéquivalence. Puisque les rapporteurs de l’IGAS utilisent des études américaines pourquoi ne se sont-ils pas intéressé à la récente affaire du générique du buproprion, pour lequel le NEJM consacrait encore un article récemment (voir article Docbuzz)? Selon l’IGAS, aucune polémique ne se justifie donc, pas plus concernant les médicaments à marge thérapeutique étroite comme les antiépileptiques : «les données ne suggèrent pas d’association entre une perte de contrôle de la maladie épileptique et une substitution princeps-générique pour au moins trois types de médicament anti-épileptique ». Voilà les patients épileptiques rassurés.

Les rapporteurs de l’IGAS voulaient en plus apporter la preuve que les génériques sont aussi efficaces que les médicaments originaux car il faut des preuves simples pour que les patients comprennent où est leur intérêt. Pour cela, ils ont appuyé leur raisonnement sur  les résultats  d’une étude de la CNAMTS (jamais publiée) ayant évalué l’effet des statines, un médicament qui réduit le cholestérol et évite la survenue d’accidents cardiaques et vasculaires. La survenue de tels évènements a été évaluée chez des patients français prenant un générique et comparé à un autre groupe de patients français prenant un médicament de marque (cf. article Docbuzz). On ne détaillera pas cette étude, invraisemblable du point de vue méthodologique, mais très éclairante sur les méthodes destinées à faire accepter l’idée du médicament générique. Cette étude montre effectivement que « Le taux de décès pour 1000 patients n’est pas différent entre le groupe «princeps» et le groupe «générique». L’incidence des AVC et des infarctus du myocarde dans le groupe « princeps » et le groupe « générique » montre la même absence de différence ». Le seul point que les rapporteurs oublient de présenter à leurs lecteurs, est que le bénéfice clinique des statines apparaît en général seulement après deux ans. Il faut donc prendre le médicament pendant plus de deux ans pour qu’une différence en terme d’évènements apparaissent entre deux populations. Or l’étude de la CNAMTS a duré seulement …deux ans, la bonne période pour conclure effectivement à l’absence de différence.  On déplorera également que la compilation d’une trentaine d’études internationales, utilisée par le Dr Rémy Gauzit de l’Hotel-Dieu pour poser la question de l’efficacité des antibiotiques génériques injectable, soit totalement passée sous silence.

la qualité des génériques

C’est souvent la qualité des génériques qui a inquiété les patients et les médecins. Quelles garanties ont les patients que ces médicaments soient aussi efficaces? Toutes les garanties a toujours martelé l’Afssaps puis l’ANSM. L’IGAS ouvre pourtant une brèche dans ce credo. L’Afssaps réalisait un programme de contrôle des médicaments génériques en analysant les spécialités mises sur le marché, explique le rapport de l’IGAS. Or ce rapport  révèle pour la première fois qu’entre 1999 et 2006, 10% des médicaments génériques contrôlés n’étaient pas conformes. Ce taux de non conformité était pratiquement double de celui retrouvé pour des médicaments de marque. Qui l’à su? Cette information n’avait évidemment pas fait l’objet d’une grande médiatisation pour ne pas nuire à l’extension de la politique générique. On peut cependant être rassuré puisque l’Afssaps qui a poursuivi ses analyses entre 2007 et 2011, ne retrouve plus que 3,2% de génériques non conformes, un taux cependant toujours 30% supérieur à celui des princeps, et obtenu en réduisant ses contrôles de 30%. L’Europe aussi effectue des contrôles : un bilan d’enquête publié en 2011 montre un taux de conformité de 95,4%.

Il fait également partie des missions des agences du médicament nationales d’inspecter les usines situées sur leur territoire. Mais en dehors de l’Europe que se passe t-il ? En Europe, les sites de production sont en fait des usines qui transforment le plus souvent une matière première arrivée d’Asie ou d’Inde, en comprimés ou gélules. Or, cette reconnaissance officielle que les génériques proviennent d’Asie ou d’Inde n’a jamais été faite avec tant de clarté que dans ce rapport de l’IGAS. Les discours officiels expliquant que les génériques étaient fabriqués en Europe ne se référant bien sur qu’au site de production du produit fini.  Or, les autorités française comme celles des autres pays européens se sont donné très peu de moyens d’inspecter les sites situés en pays tiers, et pratiquement aucune inspection n’y est conduite : «Concernant les exploitants, dans le bilan des inspections 2009, l’ANSM pointe des lacunes en matière d’audits des sous-traitants et des fournisseurs. Ce qui est inquiétant alors que, notamment pour les matières premières a usage pharmaceutique, les autorités nationales n’ont pas les moyens d’inspecter tous les sites situés en pays tiers ». Cette reconnaissance contraste étonnamment avec les affirmation officielles.

Mais le rapport de l’IGAS va encore plus loin dans la reconnaissance de dysfonctionnements potentiels, des dysfonctionnements clairement établis aux Etats-Unis avec la société de génériques Ranbaxy mais qui n’avaient jamais été reconnus en France jusqu’à présent. Pour obtenir un enregistrement, un génériqueur doit produire une étude de bioéquivalence qui va comparer plusieurs critères d’absorption de son générique avec le produit princeps. Cette étude, si elle est positive est le sésame qui ouvre le pays au générique. Cependant, ces études sont souvent falsifiées explique le rapport de l’IGAS :  «Les inspections des sites réalisant les études de bioéquivalence mettent en évidence de graves dysfonctionnements» révèle le rapport de l’IGAS. De 2005 à 2009, 102 inspections ont été réalisées, dont 69 en Inde, concernant 55 dossiers : “Le bilan de ces inspections met en évidence des problèmes de falsifications et de manipulations de données constatées à plusieurs reprises en pays tiers que ce soit sur les dossiers cliniques (falsification d’électrocardiogramme) et/ou bioanalytique (falsifications de chromatogrammes). L’insuffisance de la documentation relative au conditionnement des médicaments est par ailleurs systématique. Au final parmi les 35 dossiers inspectés, les données des essais ont été rejetées dans 19 dossiers (54 %)”  (rapport de l’IGAS 2012). Cette inspection a donc révélé que plus d’un dossier sur deux de génériques était falsifié ou tronqué. Pourquoi l’AFSSAPS n’a t-elle jamais communiqué auprès du public sur cette falsification d’envergure ? Quels étaient les fabriquants impliqués ? Quelles ont été les mesures de protection de santé publique prise en France ?

Les matières première des médicaments génériques proviennent principalement de l’étranger. Ainsi, le rapport de L’IGAS confirme ce que tout le monde savait mais ce que certains responsables à refusaient avouer au grand public : 60 à 80 % des matières premières des médicaments sont fabriquées dans les pays tiers, principalement en Inde et en Chine explique ainsi l’IGAS. Le 10 décembre 2012, TF1 suite à un sondage défavorable au générique publiait ce commentaire d’un interview du Pr Maraninchi :« Mais le Pr Maraninchi a reconnu que si le produit fini était encore souvent “produit” ou “assemblé” en France ou en Europe, les matières premières utilisées dans les génériques comme dans les médicaments brevetés provenaient de plus en plus fréquemment de pays comme la Chine ou l’Inde. Il s’est toutefois refusé à indiquer quel pourcentage de matières premières provenait d’Asie, se contentant d’indiquer que l’ANSM avait “l’obligation d’assurer la traçabilité” de tous les médicaments”.(Source sur TF1 News : Les génériques seraient plus contrôlés que les médicaments d’origine).

La Chine compterait plus de 5000 sites de production sur son territoire (IGAS). Mais ce qu’omet de dire le rapport est qu’il existe différent types de fabriquants en chine, certains contrôlés et d’autres non comme le révélait récemment un article du New York Times (cf article Docbuzz). Et 60% des sites de production de matière première déclarées auprès de l’ANSM pour importer de telles matières première en France n’ont jamais été contrôlées par l’ANSM révèle le rapport de l’IGAS. De 2006 à 2011, soit en 5 ans, seulement 88 sites ont été inspectés dit l’IGAS, révélant ce qu’ont constaté ces rares inspections : «Les inspections des sites de production de matières premières sont peu nombreuses et mettent en évidence de graves dysfonctionnements (…). Les quelques inspections menées ont révélé que «le nombre d’écarts majeurs relevés au cours des inspections est 6 fois plus élevé en pays tiers (Chine et Inde). Ils portent soit sur des risques élevés de contamination par d’autres matières ou par l’environnement, soit sur des défaillances du système qualité et/ou documentaires. Des cas de falsifications ont été également observés (par exemple : dissimulation de locaux ou d’équipements non conformes aux BPF, manipulation de données analytiques afin d’obtenir des résultats conformes aux spécifications, création de documents manquants)(Rapport de l’IGAS 2012).

L’avenir est de toute manière aux génériques. L’industrie pharmaceutique traditionnelle a vécu. Les sites de production resteront dans des pays à faible coût de main d’oeuvre et où les contrôles sont rares et difficiles. L’IGAS a permis aux français de mieux savoir ce qui les attends.

Source

Evaluation de la politique française des médicaments génériques
Dorothée IMBAUD, Dr. Sylvain PICARD, Alain MORIN, François TOUJAS
Inspection générale des affaires sociales RM2012-115P
Septembre 2012

Withdrawal of Generic Budeprion for Nonbioequivalence
Janet Woodcock, M.D., Mansoor Khan, R.Ph., Ph.D., and Lawrence X. Yu, Ph.D
NEJM 6 décembre 2012

FDA Issues Warning Letters to Ranbaxy Laboratories Ltd., and an Import Alert for Drugs from Two Ranbaxy Plants in India
Actions affect over 30 different generic drugs; cites serious manufacturing deficiencies
2008

Ranbaxy signs consent decree with US FDA over production practices

Crédit Photo Creative Commons by  ChrisGoldNY 

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