samedi 3 décembre 2016

Docbuzz

Retrouvez Docbuzz sur Twitter

Docbuzz est aussi sur Facebook

Fraude scientifique massive au Japon : Novartis et son antihypertenseur vedette, le valsartan, impactés.

Capture d’écran 2013-07-21 à 15.29.15

L’affaire a explosée il y a déjà plusieurs mois et vous n’en avez probablement jamais entendu parlé. Les résultats d’une étude en cardiologique menée par des scientifiques japonais et à priori utilisée dans de nombreux pays pour vanter l’efficacité de l’antihypertenseur le plus vendu au monde, le valsartan, ont été falsifiés. En France, mis à part un site de cardiologie, theheart.org, personne n’a pour l’instant publié l’information. Pas important? A vous de juger…

Lors du congrès de la Société Européenne de Cardiologie en 2009 à Barcelone (Espagne), les résultats de l’étude KYOTO HEART STUDY sont présentés devant une salle comble. Un article scientifique est publié en même temps dans la revue European Heart journal (impact factor 7). Cette étude a évalué les effets d’un médicament antihypertenseur, le valsartan, un AAII, sur la réduction des risques cardiovasculaires liés à l’hypertension artérielle, la cause principale des maladies cardiovasculaires dans le monde. Les scientifiques Japonais ayant réalisé l’étude, emmenés par le Pr Hiroaki Matsubara, ont comparé deux groupes de patients hypertendus déjà traités ou non, mais présentant toujours des chiffres de pression artérielle systolique supérieurs à 140 mmHg et/ou des chiffres de pression artérielle diastolique supérieurs à 90 mmHg. Un des deux groupes recevait en plus de ses médicaments le valsartan; l’autre groupe non. Sans apporter aucun bénéfice supplémentaire sur la baisse de la pression artérielle en comparaison à l’autre groupe, les scientifiques Japonais déclarent retrouver une protection cardiovasculaire avec moins d’accidents vasculaires cérébraux et moins d’angine de poitrine chez les patients traités par le valsartan. Ces résultats qui peuvent apparaitrent importants pour des médecins prescripteurs auraient été utilisés par le  promoteur du Valsartan à travers le monde. Le valsartan est devenu l’antihypertenseur le plus prescrit non seulement au Japon mais aussi dans le monde entier. Au stade où en est l’enquète, la confirmation d’une falsification des dossiers patients est avérée. En fait ces résultats positifs n’ont été obtenus que par la falsification. Comment en est-on arrivé là?

De nombreuses questions sur la véracité des travaux scientifiques menés par le Pr Matsubara ont en fait commencé à émerger il y a un an au sein de blogs scientifiques. Les analyses des blogueurs étaient tellement pertinentes qu’elles ont alerté l’American Heart Association (AHA) dont les journaux avaient publié plusieurs travaux du Pr Matsubara. L’AHA publia en mars 2012 une “Expression of concern” sur 5 articles et demanda à l’université de Kyoto d’ouvrir une enquête :

Capture d’écran 2013-07-21 à 16.16.31

Les 5 articles douteux sont les suivants :

Des questions sur l’étude KYOTO HEART STUDY sont en fait apparues pour la première fois lorsque qu’un japonais, le Dr Yoshiki Yui, publia une Letter dans la revue The Lancet en avril 2012, mettant en cause les statistiques utilisées au cours d’une autre étude, la JIKEI HEART STUDY. Cette étude, publiée dans The Lancet en 2007, montrait également une réduction du risque d’accidents vasculaires cérébraux chez des hypertendues japonais traités par l’antihypertenseur  valsartan. Or les résultats obtenus sur la baisse de pression artérielle étaient non seulement incohérents mais l’anomalie dénoncée par le Dr Yui était étrangement retrouvée dans une autre étude japonaise la KYOTO HEART STUDY :

La moyenne et l’écart-type des pressions artérielles systoliques (PAS) entre le groupe valsartan et le groupe assigné au traitement conventionnel sans sartans (AAII) est le même. Cette constatation me paraît étrange” écrivait le Dr Yoshihi Yui, la probabilité de cet événement étant très faible; «À ma connaissance, dans la plupart des essais cliniques menés dans l’hypertension … la moyenne et l’écart-type de pression artérielle systolique dans les deux groupes n’apparaissent identiques que dans l’étude JIKEI HEART STUDY et dans l’étude KYOTO HEART STUDY ” poursuivait le Dr Yui. Il est effectivement très curieux “qu’une population randomisée mais hétérogène devienne homogène après 3 ans de prise d’un médicament alors que ce devrait être l’inverse“, concluait-il.

L’équipe ayant mené l’enquête sur les résultats de l’étude KYOTO HEART STUDY au sein de l’université de Médecine de Kyoto où le Pr Matsubara officiait depuis 2003 (il travaillait auparavant à l’Université de Médecine de Kansai), a abouti : elle a permis de préciser que, sur 233 dossiers patients qui avaient été analysés, 34 avaient été falsifiés, en particulier sur le risque d’accident vasculaire cérébral : de faux AVC étaient ajoutés au groupe témoin et de vrais AVC avaient été effacés du groupe traité. Sans ces falsifications, il s’avère que les bénéfices attribués au valsartan par la KYOTO HEART STUDY disparaissent totalement. Mais les enquêteurs ont également mis à jour qu’une des personnes responsables de l’analyse des statistiques était un salarié du laboratoire Novartis, celui-là même commercialisant le Valsartan, un fait incongru et d’ailleurs non stipulé dans l’article publié dans la revue The European Heart Journal. Après avoir rejeté toute implication et avoir nié toute connaissance d’une fraude, le promoteur du valsartan a publié le 12 juillet 2013 un communiqué informant qu’il avait ouvert une enquête “sur les allégations de conflit d’intérêts non divulgué (COI)” liés à des essais cliniques, survenus” lorsque des anciens employés de Novartis furent anormalement impliqués dans des essais cliniques sans que cette information ne soit déclarée de manière appropriée (…)“. Le laboratoire précisait qu’aucune des études mises en cause n’avaient été utilisées à des fins d’enregistrement, c’est à dire qu’aucune demande de modification de l’autorisation de mise sur le marché du valsartan n’avait été réclamée suite aux résultats, une précision qui n’explique rien mais confirme surtout la faiblesse statistique de ces études.

Si ce communiqué de presse évoque, non pas une mais plusieurs études, c’est parce que l’enquête menée à Kyoto a également permis d’établi un lien entre la la KYOTO HEART STUDY et le JIKEI HEART TRIAL, tous deux dénoncés par le Dr Yui dans sa lettre au Lancet en 2012 : Car si  le Pr Matsubara n’était impliqué que la KYOTO HEART STUDY, l’enquête révèle qu’en fait le même employé de Novartis, Nobuo Shirahashi, faisait partie des équipes statistique des deux essais cliniques. Et que dans les deux essais, il apparaissait comme appartenant à l’université japonaise d’Osaka.

Le président de l’Université de Kyoto, Toshikazu Yoshikawa, s’est excusé au cours d’une conférence de press et a assuré tout mettre en oeuvre pour que ces fraudes n’arrivent plus jamais. Quatre autres universités japonaise ont lancé des enquêtes. Le Pr Matsubara a démissionné de son poste en février 2012. L’ensemble de ses travaux est acutellement scruté et de nombreuses autres anomalies ont déjà été mises à jour.

En avril 2013, l’article de l’étude KYOTO HEART STUDY a été retiré par l’European Heart Journal. Lors de sa présentation au congrès de la Société Européenne de Cardiologie en 2009, dans un communiqué de presse, les éditeurs de l’European Heart Journal, titrait ” Le Valsartan réduit la morbidité et la mortalité chez des patients japonais hypertendus à haut risque” montrant toute l’importance donnée à l’étude à l’époque. Plusieurs éminents cardiologues Européens et Américains avaient à dès ce moment publié un éditorial montrant leur surprise quant-aux résultats de l’étude.

Le 01 juillet 2013, le rédacteur en chef de la revue Circulation Journal, une revue de cardiologie Japonaise, a annoncé le retrait de deux sous-études de la KYOTO HEART STUDY, la première vantant les effets cardioprotecteurs du valsartan chez l’hypertendu diabétique (Shinzo Kimura, Takahisa Sawada, Jun Shiraishi, Hiroyuki Yamada, Hiroaki Matsubara; for the KYOTO HEART Study Group. Effects of valsartan on cardiovascular morbidity and mortality in high-risk hyper- tensive patients with new-onset diabetes mellitus: Sub-analysis of the KYOTO HEART Study. Circ J 2012 September 12 [Epub ahead of print]) et la seconde vantant encore les mérites du valsartan chez les hypertendus à haut risque  (Jun Shiraishi, Takahisa Sawada, Shinzo Kimura, Hiroyuki Yamada, Hiroaki Matsubara; for the KYOTO HEART Study Group. Enhanced cardiovascular protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: Sub-analysis of the KYOTO HEART study. Circ J 2011; 75: 806 – 814).

L’article de la JIKEI HEART TRIAL n’a pas encore été retiré du Lancet.

La démission du Pr Matsubara ne marque pas la fin des questions qui entourent dorénavant sa carrière scientifique jusqu’alors jugée prestigieuse. De nombreuses autres questions demeurent également :
– Qui était au courant de ces fraudes? Qui les a initiées, qui les a couvertes?
– Alors que dès la publication de l’étude KYOTO HEART STUDY, des lecteurs se sont interrogés sur les résultats, quels furent les rôles des autres signataires de l’étude dont certains figuraient déjà curieusement en tant qu’auteurs de l’étude JIKEI HEART STUDY?
– Comment les doubles relectures menées avant toute publication d’un article scientifique et qui sont normalement indépendantes, ont-elles échouées à trouver les failles statistiques?
– Quel fut le rôle de la “Kyoto Prefectural University School of Medicine”, principal sponsor financier de l’étude KYOTO HEART STUDY?
– Quels sont les connections entre ces différents opérateurs, le statisticien Yoshiki Yui et le laboratoire Novartis?
– Quels furent les impact des deux études au niveau de la conviction des médecins prescripteurs et donc des ventes du valsartan?
– Comment les médecins qui ont eu connaissance des études KYOTO HEART STUDY et JIKEI HEART STUDY et qui ont cru aux résultats de ces études seront-ils informés des malversations mises à jour?
– Quelles seront les réactions des différentes agences de médicaments dans le monde?
– Que montrera l’enquête diligentée par Novartis?

Source

Medical university study in Kyoto manipulated data on blood pressure medicine Diovan
JULY 12, 2013 by IDA TORRES

Japanese Research Scandal Expands To A Second Trial And A Novartis Employee
Forbes 5/02/2013

Diovan Data Was Fabricated, Say Japanese Health Minister And University Officials

Five papers by prominent cardiologist Hiroaki Matsubara subject to Expression of Concern
Marilyn Mann, Retractation Watch

Valsartan Investigator Initiated Trials in Japan
Novartis Pharma, July 12, 2013 14:00

Concerns about the Jikei Heart Study
Yoshiki Yui
The Lancet, Volume 379, Issue 9824, Page e48, 14 April 2012
Eur Heart J. 2013 Apr;34(14):1023.
Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study
Mochizuki S, Dahlöf B, Shimizu M, Ikewaki K, Yoshikawa M, Taniguchi I, Ohta M, Yamada T, Ogawa K, Kanae K, Kawai M, Seki S, Okazaki F, Taniguchi M, Yoshida S, Tajima N
Lancet. 2007 Apr 28;369(9571):1431-9.

Articles sur le même sujet