samedi 3 décembre 2016

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200 ans après, pourquoi des nécroses de la mâchoire réapparaissent ?

phossy

Les anglo-saxons appelaient cette maladie « the Phossy jaw », la nécrose phosphorée de la mâchoire. Elle fut identifiée chez certaines ouvrières puis oubliée suite à une mesure drastique. Aujourd’hui cette pathologie gravissime réapparait, à cause d’un médicament utilisé dans l’ostéoporose ou des cancers touchant les os.

Nous sommes dans l’Angleterre victorienne au début de la révolution industrielle du XIXe siècle.  Les allumettes, inventées en 1926, sont très utilisées mais très capricieuses et difficiles à allumer. Mais en 1932, des chimistes découvrent qu’ajouter du phosphore « jaune » au mélange présent dans la tête des allumettes permet une ignition immédiate. Dès 1935, des usines d’allumettes employant des centaines d’ouvrières se construisent. Des fortunes se font.

Mais au sein des usines de cette première révolution industrielle, les réglementations sont inexistantes. Les ouvriers et les ouvrières respirent la poussière de phosphore 12 à 15 heures par jour, six jours par semaine. Le phosphore « jaune » absorbé, P4O10, entre en réaction avec l’eau H2O, forme du pyrophosphate qui a son tour se combine avec de l’acide carbonique CO2 et des acides aminés (lysine) formant un biphosphonate. Cette réaction chimique était inconnue à l’époque. Ces biphosphonates circulent dans le sang et sont à leur tour absorbés par des cellules présentes dans les os, les ostéoclastes. Ces cellules sont des mangeuses d’os. Elles résorbent l’os, et d’autres cellules, les ostéoblastes, peuvent alors former de l’os neuf. Nos os long peuvent ainsi grandir.

Mais lorsque les ostéoclastes sont contaminés par le biphosphonate, elles cessent leur activité. L’os est comme gelé. Le processus de destruction-régénération de l’os est alors stoppé. Or, un os particulier est très sensible à cette action des biphosphonates, l’os alvéolaire de la mâchoire, surtout celui de la mâchoire inférieure. Le cycle de destruction-régénération est en effet très accentué dans cet os qui, à la différence des os long, continue de grandir toute la vie durant. Les biphosphonates stoppent ce processus naturel et les conséquences peuvent être dramatiques pouvant créer localement une nécrose qui sans traitement s’étend rapidement.

La première victime est identifiée en 1838 ; il s’agit d’une femme exposée aux vapeurs de phosphore pendant 5 années et qui souffrit d’une importante nécrose de la machoire.

Voici la description d’un patient, conservée au Collège royal des chirurgiens, à Londres, en Angleterre : «Le patient était un ouvrier d’une usine d’allumettes âgé de 35 ans qui s’est présenté avec un gonflement externe majeur, et dans un état ​​d’affaiblissement avancé du fait de l’incapacité de manger toute nourriture solide. S’étendant d’une oreille à l’autre, on identifie le long de la ligne de la mâchoire une large ouverture ulcérée, d’où s’extrude un écoulement abondant et par laquelle à l’aide d’une sonde, on peut atteindre l’os mort. A l’intérieur de la bouche, l’os alvéolaire édentée est visible laissant apparaître les parties molles dans leur ensemble, l’os apparaît rugueux et brun-noir. (…). Sous chloroforme, la mâchoire a été retirée en la divisant et en faisant glisser les deux moitiés séparément ».

A cette époque, la chirurgie maxillo-faciale et reconstructrice n’existe pas, les antibiotiques non plus. Il n’y a d’autres technique que d’amputer le plus largement possible la mâchoire morte avec les risques infectieux que l’on imagine et en créant un handicap facial et social majeur. Il faudra attendre une vhez les ouvrières, survenant en 1858 chez les ouvrière des usines d’allumettes pour que les autorités prennent conscience du mal et que des enquêtes soit diligentées. 20% des ouvrières atteintes décédaient. Mais ce n’est qu’en 1906, 70 ans après le premier cas que l’utilisation du phosphore jaune est interdite (Il réapparaitra plus tard, en particulier pour une utilisation militaire sous le nom de phosphore “blanc”)

Il a été calculé qu’environ 5% des ouvriers et ouvrières de ces usines d’allumettes étaient touchés par cette pathologie qui débutait par un simple mal de bouche.

(Un épisode de la série Ripper Street (saison 2, épisode 3) met en scène une femme victime de cette nécrose faciale et explique scientifiquement la survenue de la défiguration -photo-)

Deux siècle se passent.

En 2003, une publication scientifique « Pamidronate and zolendronate induced avascular necrosis of the jaw : a growing epidemic » rapporte la survenue d’une nécrose de la mâchoire suite à l’utilisation d’une classe de médicament, les biphosphonates. Cette publication est suivie d’une seconde rapportant 63 cas de nécrose de la mâchoire. Depuis cette date plus de 1100 publications scientifiques ont été faites sur le sujet totalisant environ 12 000 cas. Et comme les industriels de 1850, qui nièrent longtemps le lien entre leur produit et la maladie, les industriels de 2003 nièrent longtemps le lien entre leur médicament et la maladie. Selon une étude réalisée en 2006 dans le New England Journal of Medicine, les estimations de l’incidence de nécrose de la mâchoire à cette époque, étaient basées sur des allégations infondées.

Ces médicaments incriminés sont appelés des biphosphonates. Ils sont utilisés dans diverses pathologies comme les métastase osseuses de cancer du sein, ou la maladie de Paget et plus récemment, très largement prescrit dans l’ostéoporose, dans le but de suspendre la destruction osseuse des ostéoclastes. Le processus est le même que celui initié par le phosphore, de même que les conséquences. Les nécroses se déclenchent souvent au moment ou les patients reçoivent des soins dentaires. L’obésité et le tabac représentent des facteur de risque supplémentaires.

Ces médicament sont prescrits en prise per os ou en injectable. Leur utilisation est dorénavant déconseillée au delà de 3 années. Plusieurs procès incluant des milliers de patients sont en cours aux Etats-Unis. Les biphosphonates sont toujours prescrits dans le monde entier, y compris en France, dorénavant le plus souvent sous forme de générique.

Le lien avec les ouvrières des allumettes n’a été fait semble t-il que tardivement, même si une publication récente “Using Medicinal Chemistry To Solve an Old Medical Mystery”, (Utiliser la chimie pour résoudre un ancien mystère médical ») s’interroge sur le fait que les industriels de la pharmacie auraient pu facilement reconnaître plus précocement le risque de nécrose de la mâchoire, comme celui de fracture du fémur, auxquels les patientes étaient exposées, un risque également déjà identifié chez les ouvrières des allumettes.

Sources

Uncovering the Cause of “Phossy Jaw” Circa 1858 to 1906: Oral and Maxillofacial Surgery Closed Case Files—Case Closed
Robert E Marx
ournal of Oral and Maxillofacial SurgeryVolume 66, Issue 11 , Pages 2356-2363, November 2008

Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw 2008. Internet. Final proof of systematic review.
Khan & al.
available at http://www.caoms.com. Accessed Mar 23 2009.

Oral bisphosphonate use and the prevalence of osteonecrosis of the jaw — an institutional inquiry.
Sedghizadeh PP, Stanley K, Caligiuri M, Hofkes S, Lowry B, Shuler CF.
Am Dent Assoc 2009; 140: 61-66.

 “Using Medicinal Chemistry To Solve an Old Medical Mystery”
 William B. Hinshaw, Louis D. Quin

Pamidronate (Aredia) and Zoledronate (Zometa) Induced Avascular Necrosis of the Jaws: a Growing Epidemic.” Marx, Robert E..
Journal of Oral and Maxillofacial Surgery: Official Journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 2003, 61 (9) (September): 1115–1117.

Bisphosphonates and Osteonecrosis of the Jaw: A Multidisciplinary Approach
Francesco Saverio
Springer 2012

 


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