lundi 26 septembre 2016

Docbuzz

Retrouvez Docbuzz sur Twitter

Docbuzz est aussi sur Facebook

Motilium (Domperidone) : quand les statistiques réinventent la science…

804099102_84b02c6d36_b

Le médicament anti-nauséeux et anti-vomitif, domperidone, un agoniste dopaminergique, est utilisé dans une cinquantaine de pays, mais pas aux Etats-Unis où il n’a jamais obtenu d’autorisation de mise sur le marché. Il existe même des comprimés OTC de la domperidone par exemple au Pays-Bas. La revue Prescrire réclame son retrait immédiat alors que l’EMA la réévalue. Quels nouveaux éléments poussent la revue Prescrire à cette précipitation largement médiatisée?

Tous les antiémétiques communément utilisés (domperidone, droperidol), comme la majorité des antagonistes des récepteurs 5HT3,  antiémétiques puissants prescrits pour éviter nausées et vomissements des chimiothérapies anticancéreuses (Ondansetron, Granisetron, Dolasetron, Palonosetron, Ramosetron, Tyropisetron),  allongent l’espace QT, un des paramètres des battements cardiaques. Cet allongement de l’espace QT peut favoriser la survenue de troubles du rythme, potentiellement mortels par mort subite. Cette donnée est publiée et connue depuis les années 1980, soit depuis plus de 30 ans. Chez l’animal l’espace QT est allongé par la domperidone de 9% à 30 mg/j, de 32% à 60 mg/j, de 48% à 100 mg/j. Plus la dose est élevée, plus le risque est important, une notion qui avait conduit à retirer du marché la forme injectable du médicament, utilisée en particulier chez les patients cancéreux au cours des chimiothérapies. On estime aujourd’hui qu’il ne faut pas dépasser la dose de 30 mg/jour. A cette dose, la domperidone peut-être prescrite en toute sécurité écrivaient des auteurs néerlandais en 2013. Comme pour tout médicament, il existe des effets secondaires et des précautions d’emploi : l’utilisation de la dompéridone devait être évitée chez les patients ayant un QT déjà allongé, les patients recevant des inhibiteurs de la CYP3A4, ayant des anomalies électrolytiques ou ayant des facteurs de risque de prolongation du QT (Expert Opin Drug Saf.). D’autres auteurs enfin, estiment qu’à la dose de 30 mg/j la domperidone n’est pas plus efficace qu’un placebo, et ne devrait donc plus être utilisée.

Presque tous les antiémétiques efficaces allongent l’espace QT. Il existe par ailleurs sur le marché 120 médicaments qui allongent l’espace QT. Faut-il tous les retirer ? De quels outils disposeront les médecins ensuite pour soulager les malades ?

La revue Prescrire fait de nouveau parler d’elle en demandant le retrait immédiat de la domperidone alors que son dossier est en cours de réévaluation par l’Agence Européenne à la demande de l’agence Belge du médicament (PRAC prévu le 07 mars). Qu’y a-t-il de nouveau pour que cette revue demande le retrait de la forme orale du médicament ? Rien sinon qu’elle s’est mise à faire des statistiques…

En 2005 et 2006, deux études hospitalières néerlandaises retrouvaient une surmortalité chez les utilisateurs de domperidone. Puis une étude Canadienne, retrospective, publiée en 2010 a, à partir des dossiers électronique de la province Canadienne du Saskatchewan, comparé le risque de troubles du rythme cardiaque et de mort subite chez des consommateurs de domperidone, des consommateurs d’inhibiteur de la pompe à proton (Mopral, esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, ou  rabeprazole,) ou d’aucun des deux. Le groupe comptait 83 212 malades ; 49 troubles du rythme, 1559 morts subites avaient été identifiées. En comparaison à ceux ne prenant pas de domperidone, les utilisateurs de ce médicament avaient un risque de mort subite augmentée de 60% ( après ajustement des facteurs variables). Parmi les 1608 cas de morts subites, 169 patients (10,5%) prenaient de la domperidone. 90% sont donc morts de mort subite non liée à la domperidone. Attention, ce type d’étude ne prouve absolument pas que le médicament domperidone soit responsable de mort subite mais représente un signal d’alerte fort. D’un autre côté si ce type d’étude (cas-témoin) retrouvait que les participants mouraient moins en prenant tel ou tel médicament,  on ne pourrait pas non plus en conclure que  ce médicament sauve des vies.

Pourtant en France, du fait de l’absence d’un outil épidémiologique moderne, aucune étude ne peut être réalisée et jusqu’à présent aucun ministre de la santé n’a trouvé cela choquant. L’état du Saskatchewan a un outil que la France elle, n’a pas. La revue Prescrire a donc utilisé les données statistiques canadiennes de l’état du Saskatchewan pour les superposer à la consommation française de dompéridone, à la survenue nationale des morts subites afin d’aboutir, après un mélange savant, à une extrapolation du nombre de décès qu’aurait produit la domperidone dans notre pays.

Le résultat, 25 à 120 morts, une précision qui laisse pantois et illustre la qualité de l’étude. Cette technique d’extrapolation des effets secondaires médicamenteux, sans connaitre ni les patients réels, ni les doses réelles, ni les durées d’exposition réelles, ni les antécédents médicaux des patients, ni, ni, ni, n’a évidemment aucune valeur, reste invérifiable et est scientifiquement malhonnète à partir du moment où elle est utilisée pour défendre une opinion scientifiquement partisane. Cette « étude » de la revue Prescrire, qui en dit long sur la qualité scientifique et la déontologie des auteurs n’est évidemment pas publiée dans une revue médicale scientifique référencée à comité de lecture et ne le sera jamais, déjà du fait de la faiblesse statistique dramatique de l’outils.

D’un autre côté, Prescrire à raison d’agir de la sorte, pourquoi se gêner? En effet, les médias français, tristement incompétents en matière de science, de médecine et de statistique, sont toujours prêts à se mettre à hurler plus forts que les loups eux-mêmes, surtout quand il s’agit d’annoncer qu’un médicament produit par un méchant laboratoire tue ses patients. Ils n’ont pas manqué cette fois encore de le faire. On quitte le domaine de la statistique pour entrer dans le monde réel du journalisme…

Le Monde : “Médicaments : des morts subites imputées au Motilium”(il n’y a pourtant aucune imputation possible au sein scientifique du terme avec ce type d’étude; et puis le risque de mort subite est connu depuis bien plus de 15 ans avec le Motilium comme avec tous les apparentés)

Le Figaro : Plusieurs morts attribués à l’anti-nauséeux Motilium

TF1 : Médicament, le Motilium mis en cause après des cas de mort subite…aucun mort si ce n’est dans les statistiques de Prescrire, peu importe, il faut du concret pour TF1…

Prescrire annonce de 25 à 120 morts par an, ces données sont invérifiables mais diffusées, répétées, extrapolées sans aucune précaution de présentation et d’analyse sérieuse des statistiques. L’obscurantisme règne, mais si nous en sommes là, c’est aussi certainement parce qu’en face le corps médical et son représentant ordinal reste aux abonnés absents.

L’EMA dira sous peu (réunion du PRAC le 07 mars 2014) s’il y a lieu ou non de considérer les bénéfices de la domperidone comme supérieurs à ses risques, et si oui chez quel type de patients, dans quelles situations, à quelles doses, et en prenant quelles précautions. La démarche scientifique ne souffre pas de l’amateurisme, la prescription de médicaments non plus.

Sources

Impact of anaesthetic drugs and adjuvants on ECG markers of torsadogenicity
Staikou C, Stamelos M, Stavroulakis E.
Br J Anaesth.2014 Feb;112(2):217-30. doi: 10.1093/bja/aet412. Epub 2013 Dec 3

Domperidone and the risk of sudden cardiac death
Otten MH.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2013

Domperidone: limited benefits with significant risk for sudden cardiac death.
Hondeghem LM.
J Cardiovasc Pharmacol. 2013 Mar;61(3):218-25

Cardiac safety concerns for domperidone, an antiemetic and prokinetic, and galactogogue medicine.
Doggrell SA, Hancox JC.
Expert Opin Drug Saf. 2014 Jan;13(1):131-8. doi: 10.1517/14740338.2014.851193. Epub 2013 Oct 23.

Risk of serious ventricular arrhythmia and sudden cardiac death in a cohort of users of domperidone: a nested case-control study
Catherine B. Johannes,  Cristina Varas-Lorenzo, Lisa J. McQuay, Kirk D. Midkiff, Daniel Fife
Pharmacoepidemiology and Drug Safety ,Volume 19, Issue 9, pages 881–888, September 2010

Non-cardiac QTc prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death 
Straus SM, Sturkenboom MC, Bleumink GS, et al.
Eur Heart J 2005; 26: 2007–2012.

In-hospital cardiac arrest is associated with use of non-antiarrhythmic QTc-prolonging drugs.
De Bruin ML, Langendijk PNJ, Koopmans RP, Wilde AAM, Leufkens HGM, Hoes AW.
Br J Clin Pharmacol 2006; 63: 216–223.

Crédit Photo Creative Commons by  disrupsean

Articles sur le même sujet