Une équipe de chercheurs a identifié la mutation génétique causant le syndrome de Proteus, une pathologie rare provoquant une croissance exagérée des tissus et  des os. Les conséquences du syndrome de Proteus ont été connues du grand public en 1980 avec la sortie du film “Elephant man” (film de David Linch), racontant le vie d’un homme ayant vécu au XIX siècle en Angleterre, Joseph C. Merrick (1860–1890), atteint de malformations importantes, supposé avoir été un syndrome de Proteus.

Le syndrome de Proteus a été décrit pour la première fois par les docteurs Temtamy et Rogers chez un enfant de 7 ans présentant une macrodactylie, une hypertrophie de la partie droite du corps, des dépigmentations cutanées du torse, et des naevus du dos, des deux mains, des pieds, des plis des genoux et des bras. Ces anomalies tissulaires consistant en des hypertrophies cellulaires peuvent toucher également des organes internes ayant des conséquences physiologiques. Des troubles cérébraux et ophtalmiques ont également été décrits.

Les scientifiques qui viennent d’identifier la mutation responsable de toutes ces anomalies ont publié leurs travaux dans la revue The New England journal of Medicine. La mutation consiste en une simple anomalie d’une seule lettre du code génétique du gène AKT1, le gène activant la croissance tissulaire sporadique caractéristique du syndrome de Proteus, nom emprunté au dieu grec capable de transformer son apparence. On estime qu’aujourd’hui dans le monde, 500 êtres humains souffrent d’un syndrome de Proteus. LE gène AKT1 code pour la synthèse d’une protéine, AKT1 kinase, une enzyme connue pour entraîner le processus de prolifération cellulaire et l’apoptose (mort cellulaire).

Le succès de l’équipe de scientifiques à identifier la mutation du syndrome de Proteus a été rendu possible grâce à une technique récente de screening de l’ADN, à la fois rapide et abordable en terme de coût. Il a été pratiqué chez 7 patients américains porteur du syndrome de Proteus. Retrouvé une simple mutation au sein d’un génome de 3 millions de lettres n’est pas chose facile. Le résultat a ensuite été validé avec 29 autres patients.

A la différence des maladies génétiques héritées des gènes parentaux, la mutation génétique du syndrome de Proteus apparaît au cours de l’embryogénèse de manière spontanée. La sévérité de la maladie dépend du moment où la mutation apparaît au cours de cette embryogénèse, si elle apparaît dans une seule cellule, et au sein de quel tissu. Seule les descendantes des cellules portant la mutation AKT1, porteront également la mutation, alors que toutes les autres cellules du corps seront normales, sans anomalie du gène AKT1.

Le nouveau-né est normal à la naissance mais les symptômes se développent au cours des deux premières années de vie. La mutation AKT1 empêche la cellule touchée de réguler sa propre croissance, entrainant des croissances anormales de certaines parties du corps, toutes celles dans lesquelles des cellules AKT1 ont diffusé au cours de l’embryogénèse, à partir d’une seule cellule mère.  Les tissus touchés se développeront sans limite, leur croissance s’aggravant avec l’âge du patient. Le gène muté AKT1 est un oncogène,  augmentant également le risque tumoral ; la croissance anarchique et non régulée d’une lignée cellulaire est la caractéristique de cancers. On estime que si la mutation apparait très tôt au cours de l’embryogénèse, le fœtus est non viable.

Après avoir identifié la mutation, les scientifiques souhaitent maintenant la rechercher sur des prélèvements d’ADN provenant du squelette de Joseph Merrick. Joseph Merrick était devenu célèbre au XIXe siècle en se produisant au cours d’exhibitions, sous le nom d’Elephant man, afin de gagner sa vie, en Angleterre et en Europe. Il est décédé à l’âge de 28 ans à l’hôpital de Londres : le 11 avril 1890, joseph était retrouvé mort allongé dans son lit. La cause de la mort était l’asphyxie causée par le poids de sa tête. IL en pouvait dormir normalement et la seule position possible était de dormir accroupi, sa tête reposant su ses genoux. La thèse du film de David Linch est que ce soir là, il aurait décidé pour la première fois de dormir comme tout le monde, en connaissance de cause. Son squelette avait été conservé dans les collections d’anatomopathologie de l’hôpital, rendant possible une telle recherche. Mais cette recherche sera obligatoirement complexe puisque l’anomalie génétique n’existe pas au sein de toutes les cellules, et trouver une cellule sans mutation n’indique pas l’absence de syndrome de Proteus.

En plus de permettre de diagnostiquer plus précocement la maladie, cette découverte offre une chance thérapeutique pour les patients souffrant d’un syndrome de Proteus : il faut maintenant trouver ou créer le médicament capable d’inhiber le gène AKT1, une découverte qui ne serait pas bénéfique uniquement pour ces patients mais aussi pour de nombreux patients cancéreux chez qui ce gène pourvoit à une prolifération cellulaire souvent mortelle.

Source

A Mosaic Activating Mutation inAKT1Associated with the Proteus Syndrome
Marjorie J. Lindhurst, Julie C. Sapp, Jamie K. Teer, Jennifer J. Johnston, Erin M. Finn, Kathryn Peters, Joyce Turner, Jennifer L. Cannons, David Bick, Laurel Blakemore, Catherine Blumhorst, Knut Brockmann, Peter Calder, Natasha Cherman, Matthew A. Deardorff, David B. Everman, Gretchen Golas, Robert M. Greenstein, B. Maya Kato, Kim M. Keppler-Noreuil, Sergei A. Kuznetsov, Richard T. Miyamoto, Kurt Newman, David Ng, Kevin O’Brien, Steven Rothenberg, Douglas J. Schwartzentruber, Virender Singhal, Roberto Tirabosco, Joseph Upton, Shlomo Wientroub, Elaine H. Zackai, Kimberly Hoag, Tracey Whitewood-Neal, Pamela G. Robey, Pamela L. Schwartzberg, Thomas N. Darling, Laura L. Tosi, James C. Mullikin, Leslie G. Biesecker
New England Journal of Medicine, 2011; 110727140030013 D

Hamartoma Syndromes, Exome Sequencing, and a Protean Puzzle
John M. Opitz, Lynn B. Jorde
New England Journal of Medicine, 2011; 110727140030013

 

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