Dans le quotidien médical « le Quotidien du Médecin » et conjointement sur internet, le Dr Rémy Gauzit, chef du service de Réanimation de l’hôpital Hôtel-dieu de Paris, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, dénonce le manque d’évaluation des antibiotiques génériques. Sa présentation est disponible sur internet sous le titre “Génériques d’antibiotiques : quelle garantie d’efficacité ?”. Le Dr Rémy Gauzit connaît bien ce domaine des antibiotiques et plusieurs de ses présentations peuvent être facilement retrouvées sur internet. Il est également l’auteur de nombreuses publications et est même expert externe de l’AFSSAPS. Le Dr Gauzit ne remet pas en cause le principe même de l’existence des génériques mais l’absence de contrôle de ces produits utilisés comme si ils étaient absolument comparables aux produits princeps.

L’absence d’évaluation clinique des génériques n’est pas une nouveauté. Chacun sait qu’un générique obtient une autorisation de mise sur le marché avec une simple étude de bioéquivalence. Seulement, ce que dénonce le Dr Gauzit, c’est que même cette bioéquivalence ne serait pas respectée ou même non exigée par les autorités sanitaires pour les formes intraveineuses des antibiotiques. Mais les génériques auraient aussi d’autres effets pervers…

A ce jour, 80% des antibiotiques consommés dans le monde sont des génériques ; ces taux oscillent par exemple de 92% en Allemagne à 36% en Italie. La première étude présentée par le Dr Gauzit est une publication du British Journal of Clinical Pharmacology qui démontre clairement l’absence de bioéquivalence entre l’amoxicilline en comprimés de 1 g (Clamoxyl en France) et 4 de ses génériques. Si tous les génériques contiennent le même principe actif, en revanche les excipients sont tous totalement différents. Qu’en est-il des formes injectables d’antibiotiques : ceux–ci n’ont même pas besoin d’études de bioéquivalence pour être mis en vente en Europe, pour autant qu’ils apportent la preuve d’avoir une cinétique linéaire. Le saviez-vous ?

Or la pharmacocinétique des médicaments est quelque chose de complexe comme le montre l’étude sur l’antibiotique Colistine présentée par le Dr Gauzit, montrant que même en ayant une cinétique comparable, différentes présentations de colistine n’ont absolument pas la même efficacité. C’est aussi ce que démontre une troisième étude qui a comparé l’efficacité de différentes formulations générique de piperacilline/tazobactam, une association d’antibiotiques, sur des cultures d’escherichia Coli, de pseudomonas aeruginosa et de staphylocoque aureus. L’étude retrouve d’abord entre les génériques testés et le produit princeps, une variation d’efficacité (CMI par microdillution) de +10% à –42% (moyenne –16%). Seulement 3 génériques sur les 46 testés étaient aussi efficaces que le médicament princeps. Un des génériques avait une efficacité sur le pseudomonas aeruginosa réduit de 60%  par rapport au médicament princeps! Enfin, une quatrième étude publiée en 2011 démontre qu’en comparaison à la téicoplanine, certains de ses génériques, malgré des études de bioéquivalence permettant d’obtenir une mise sur le marché, laissent en vie 2 fois plus de germes de Staphylocoque Doré Méticilline Résistant.

Ainsi une évaluation in vitro permet déjà de montrer que, quand bien même une bioéquivalence existe, l’efficacité in vitro n’est pas forcement au rendez-vous. Passons à l’étape suivante, l’efficacité in vivo : 11 génériques d’oxacilline ont été testés en comparaison au médicament princeps : Quatre génériques ne réussissent déjà pas l’étape de l’équivalence pharmacologique, et un générique présente des problèmes de dissolution majeure. Neuf génériques sont testés ensuite sur des bactéries, des staphylocoques aureus : aucune différence n’est retrouvée y compris pour les 4 sans équivalence pharmacologique. Ces génériques sont alors testés chez l’animal. Aucun d’entre eux ne réussit à montrer une équivalence au produit princeps in vivo (courbe visible page 9 de la publication). Une autre étude menée in vivo avec la gentamicine démontre que malgré une efficacité du générique, semblant comparable au princeps, l’analyse des souris montre une dissémination bactérienne des germes dans les poumons des animaux, un phénomène non observé avec le médicament princeps. Comment expliquer ce manque d’efficacité des génériques ? Probablement par un taux élevé d’impureté qui modifient la réponse bactérienne au produit actif.

Et alors chez l’homme ? Le Dr Gauzit présente quelques études édifiantes. La première est une étude thaïlandaise jugée peu fiable méthodologiquement, qui trouvait des résultats en défaveur des génériques. Une seconde étude, a évalué la survenue d’infections postopératoires chez des patients subissant un pontage coronaire : ils recevaient soit de la cefuroxime soit son générique. Après l’opération chirurgicale, six patients (1,9%) traités par le médicament original ont fait une infection du site opératoire et 8 (2,5%) à distance du site opératoire. Pour le groupe de patients ayant reçu le générique de l’antibiotique, les choses se sont bien plus mal passées : 31 patients (10,1%) ont fait une infection du site opératoire, 39 une infection à distance du site (12,8%) et 6 ont fait un choc septique, un événement qui peut engager le pronostic vital. Ainsi 48,4% des patients traités par le générique ont développé une infection, contre seulement 5% des patients traités par le princeps : un taux d’infections multiplié par 10 ! Connaissant cet état de la science que doit faire un médecin ayant pris connaissance de cette étude ? Doit-il continuer à utiliser des génériques ? Cela pourrait-il lui être reproché par un patient qui développerait une complication ou par la famille d’un patient décédé ?

Les génériques provoquent également des effets collatéraux explique encore le Dr Gauzit : La ciprofloxacine, est une fluoroquinolone active entre autres sur les Escherichia Coli, utilisable dans les infections urinaires, mais il est recommandé de le conserver en deuxième ligne pour éviter la survenue de réistances. Une étude danoise démontre que l’apparition des génériques de la ciprofloxacine a réduit son prix de 53%, ce qui a démultiplié son utilisation et entraîné le développement de résistance à l’antibiotique.

Il existe donc une incertitude sur la «vraie» bioéquivalence des antibiotiques auquel s’ajoute un problème de l’origine des matières premières avec parfois un niveau d’impureté important du fait de procédé de fabrication moins rigoureux dans certains produits producteurs de génériques. Une amélioration de l’évaluation est indispensable avant de continuer à « traiter » des patients avec des produits n’ayant fait l’objet d’aucune analyse sérieuse. Dans ce cas aussi, ces sont les malades qui en paye le prix.

Source

Variabilité de la fabrication, Des doutes pèsent sur les génériques d’antibiotiques injectables
Le quotidien du médecin
05/09/2011

Génériques d’antibiotiques : quelle garantie d’efficacité ?
Rémy Gauzit
Unité de réanimation Ste Marthe Hôtel Dieu – Paris V

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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