La Food and Drug Administration, l’agence du médicament américain a rendu public vendredi les conclusions d’une réunion d’experts qui avait pour objectif une révision d’une classe de médicaments utilisés dans le traitement de l’ostéoporose, les biphosphonates. Ces experts devaient répondre à une question cruciale, combien de temps est-il nécessaire de se traiter avec un biphosphonate? Les biphosphonates réévalués par la FDA sont l’alendronate (Fosamax, Fosavance), l’ibandronate (Boniva), le risedronate (Actonel) et leurs génériques. Ces médicaments, qui inhibent la résorption osseuse par un effet sur les ostéoclastes (les cellules qui détruisent l’os), furent introduits sur le marché américain il y a 16 ans pour le plus ancien, et sont depuis, utilisés par un peu plus de 5,5 millions de femmes aux Etats-Unis, en général des femmes de plus de 55 ans, afin de prévenir les fractures osseuses, principale complication de l’ostéoporose. Ils sont également disponibles en Europe. Ces dernières années, plusieurs effets secondaires ont été rajoutés aux précautions d’emploi de ces médicaments, des effets secondaires mis à jour tardivement, devenus visibles, probablement du fait du grand nombre de patientes traitées.

En 2003, des ostéonécroses de la mâchoire sont observées chez certaines patientes ayant eu des soins dentaires dans un contexte cancéreux. Cet effet secondaire est confirmé en 2005 et inscrit dans les précautions d’emploi. Cet effet secondaire pourrait s’accroitre avec une durée d’utilisation supérieure à 4 ans.

En octobre 2007, la FDA signale une élévation du risque de fibrillation auriculaire sous biphosphonates, mais l’effet secondaire, même retrouvé dans certaines études, reste cependant rare.

En mars 2008, la FDA signale que des douleurs sévères des articulations ou des muscles peuvent apparaîtrent. En juillet, les analyses le confirment et cet effet secondaire, qui peut survenir brutalement, des mois ou des années après le début du traitement, est rajouté aux précautions d’emplois de ces médicaments,

En octobre 2010, un risque de fracture atypique, classiquement une fracture du col du fémur, est rajouté dans le libellé des précautions d’emploi des biphosphonates indiqués chez la femme ostéoporotique,

En juillet 2011, LA FDA est alertée par une publication anglaise relatant un doublement du risque de cancers de l’oesophage sous biphosphonates. Elle en informe immédiatement les patients américains alors que son enquête se poursuit.

Le 1 septembre 2011, la FDA met en évidence qu’un biphosphonate, l’acide zoledronique, peut provoquer un effet secondaire jugé grave, une insuffisance rénale aiguë. Le produit est contre-indiqué chez les patients ayant une atteinte rénale ou ayant des risques d’insuffisance rénale.

Plusieurs des patients ayant souffert de ces effets secondaires ont débuté des procédures judicaires. Selon un article du New York Times, le laboratoire Merck qui commercialise l’alendronate (Fosamax), fait face à 1115 plaintes déposées suite à des ostéonécroses de la mâchoire et 535 suite à des fractures fémorales atypiques. Plusieurs femmes ayant souffert de fractures atypiques sont venues témoigner lors de cette réunion de la FDA.

Deux groupes de conseillers scientifiques de la FDA ont donc réévalué de manière exhaustive les bénéfices et les risques de ces traitements de l’ostéoporose (certains ont d’autres indications comme la maladie de Paget).  Ils sont prescrit majoritairement à des femmes ayant une ostéoporose dans le but de réduire le risque de fractures de la hanche et des vertèbres. Alors que le risque de fracture est environ de 20% chez les patientes sous placebo, il est abaissé à environ 10% chez celles qui reçoivent un biphosphonate.

Les études, revues par les experts, démontrent que la balance bénéfice/risque des biphosphonates reste en leur faveur, mais que ces bénéfices sont acquis au bout de 3 ans et que poursuivre au delà apporte peu d’avantages supplémentaires (page 45 du rapport). Une femme qui arrêterait le traitement après 5 ans n’aurait pas plus de fractures qu’une femme qui poursuivrait le traitement. A 17 voix contre 6, les experts ont proposé à la FDA d’inclure dans le libellé des biphosphonates une mise en garde un peu vague : “La durée optimale de traitment n’a pas été déterminée”. En parrallèle, le Pr Susan Ott publie dans la revue Cleveland Journal of Medicine, un article, “What is the optimal duration of bisphosphonate therapy?” qui reprend tous les arguments montrant qu’il n’est pas thérapeutiquement nécessaire que le traitement par un biphosphonate dure plus de 5 ans.

Ce rapport va permettre de préciser un peu les conditions d’utilisation des biphosphonates dans l’ostéoporose et aider les patients comme Madame Fullman citée par le New York Times. Madame Fullman prenait son traitement pour l’ostéoporose mais l’a arrêté “Je suis troublée par toute cette confusion et ce stress (…), quand je lis les journaux ou que je regarde la télévision, ce que j’entends, ce ne sont que des effets secondaires sortis de leur contexte” dit-elle “Ils sont accrocheurs et ils tentent de vous effrayer un peu, mais ils ne vous disent jamais vraiment quels sont les risques de ne pas prendre le médicament.“

En France, l’Afssaps a placé les biphosphonates sous “surveillance renforcée” du fait des risques d’ostéonécrose de la machoire. Elle stipule que l’examen des risques de fracture “de stress” est en cours. L’évaluation de la durée optimale de traitement ne semble pas encore à l’odre du jour (RCP Afssaps Fosamax–Bonviva–Actonel)

Sources

Background Document for Meeting of Advisory Committee for Reproductive Health Drugs and Drug Safety and Risk Management Advisory Committee
Division of Reproductive and Urologic Products, Office of New Drugs Division of Pharmacovigilance II, Office of Surveillance and Epidemiology Division of Epidemiology, Office of Surveillance and Epidemiology Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration
September 9, 2011

FDA Drug Safety Communication: New contraindication and updated warning on kidney impairment for Reclast (zoledronic acid)
FDA septembre 2011

FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of oral osteoporosis drugs (bisphosphonates) and potential increased risk of esophageal cancer
FDA juillet 2011

FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of oral bisphosphonates and atypical subtrochanteric femur fractures.The FDA has issued new information about this safety issue, see the FDA Drug Safety Communication issued 10-13-2010. 

Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research
Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al.  [published online ahead of print]
Journal of Bone and Mineral Research. 2010;

Information for Healthcare Professionals: Bisphosphonates (marketed as Actonel, Actonel+Ca, Aredia, Boniva, Didronel, Fosamax, Fosamax+D, Reclast, Skelid, and Zometa)
FDA juillet 2008

Severe Pain with Osteoporosis Drugs
FDA mars 2008

Update of Safety Review Follow-up to the October 1, 2007 Early Communication about the Ongoing Safety Review of Bisphosphonates
FDA octobre 2007

F.D.A. Staff: 5 Years May Be Enough for Bone Drugs
Duff Wilson
NYT September 7, 2011  

What is the optimal duration of bisphosphonate therapy?
Susan M OTT
Cleveland Clinic Journal of Medicine September 2011 vol. 78 9 619-630

F.D.A. to Review Safety of Popular Bone Drugs
Duff Wilson
NYT September 5, 2011  

Crédit Photo Creative Commons by Eric.Parker

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