Le Lorcaserin est un agoniste des récepteurs sérotoninergiques cérébraux 5HT-2C qui se trouvent dans l’hypothalamus et seraient impliqués dans le contrôle du métabolisme et de la faim. Ces récepteurs se retrouvent également sur les valves cardiaques. Le Lorcaserin provoque un effet anorexigène. La molécule a été identifiée par le laboratoire Arena et une première publication eu lieu en 2005. Sept années plus tard et après un développement clinique ayant exposé 5425 patients obèses ou en surcharge pondérale et/ou diabétique au médicament, l’agence du médicament américain, la FDA, a délivré une autorisation de mise sur le marché pour ce médicament amaigrissant dans des indications bien codifiées. Selon la FDA, il permet une perte de poids de -3,1 kg (après soustraction de l’effet placebo).

La première grande étude réalisée avec le  Lorcaserin a été publiée en 2010 dans la revue médicale, The New England Journal of Medicine. 3182 patients ont été divisés en deux groupes pour recevoir le Lorcaserin 10 mg ou un placebo. Près de la moitié des patients seulement a continué l’étude sur 1 an (883/1595 du groupe Lorcaserin et 716/1587 du groupe placebo), et de ceux-là encore un quart a abandonné avant la fin de la seconde année. Les patients étaient tous suivi mensuellement et recevaient des conseils de reprise d’activité physique et de réduction des apports alimentaires (baisse demandée de 600 kcal). Il était estimé qu’environ 5% des patients développeraient une valvulopathie cardiaque sous placebo chaque année ; la survenue de valvulopathie dans les deux groupes était donc surveillée par des échographies régulièrement. Cette évaluation était demandée par l’agence du médicament américain du fait du mode d’action du médicament et du risque dorénavant connu de valvulopathies pour les molécules agonistes des récepteurs 5-HT 2B.

Les patients inclus étaient obèses ou en surcharge pondérale avec au moins une complication. Ils pesaient en moyenne 100 kg, plus de 80% étaient des femmes, âgées en moyenne de 44 ans. L’IMC moyen était de 36 kg/m2. A la fin de l’année 1, 47,5% des patients sous traitement avaient perdu au moins 5% de leur poids contre 20,3% dans le groupe placebo et 22,3% des patients sous traitements avait perdu au moins 10% de leur poids contre 7,7% dans le groupe placebo.

Chez ceux qui avaient perdu ces 5% de poids à 1 an, 67,9% des patients traités ont maintenu cette perte de poids sur la seconde année contre 50,3% de ceux sous placebo. Le groupe traité bénéficiait également d’un bilan lipidique et glycémique plus bas que le groupe placebo à 1 an. A 1 an, 2,3% des patients sous placebo développaient une valvulopathie cardiaque et 2,7% du groupe traité, une différence non significative. A deux ans, ces chiffres s’équilibraient.

Les limitations à signaler  étaient que à un an, 50% des patients avaient quitté l’étude, que le contrôle diététique n’était que verbal tout comme le contrôle de l’activité physique. Au mieux, l’effet attendu du médicament est donc une perte moyenne de 5 à 6 kilogrammes chez des patients pesant 100 kilogrammes, et quelques kilos de moins si l’on y soustrait l’effet placebo.

La seconde étude a inclus 4008 patients de moins de 65 ans, ayant un IMC très élevé entre 30 et 45 kg/m2 (obèse à obésité morbide) ou avec un IMC entre 27 et 29,9 kg/m2 (surcharge pondérale) associée à une comorbidité.

L’objectif de l’étude était de comparer 3 groupes et d’évaluer leur perte de poids sur une année : un groupe prenait du lorcaserin à 20 mg/j, un autre à 10mg/j et un troisième du placebo. En comparaison au placebo, 47% des patients sous lorcaserin ont perdu plus de 5% du poids contre 40,2% dans le groupe placebo. 22,6% des patients sous la dose de 20mg et 17,4% sous la dose de 10 mg ont perdu au moins 10% de leur poids contre 9,7% de ceux sous placebo. Les patients prenant 20 mg de lorcaserin ont perdu en moyenne 5,8% de leur poids, ceux sous 10 mg, 4,7% de leur poids et ceux sous placebo 2,8% de leur poids. Les effets secondaires retrouvés étaient des nausées, des maux de tête ou des malaises, des infections respiratoires hautes et des pharyngites. 2% des patients sous placebo  ont développé une valvulopathie cardiaque comme 2% des patients sous lorcaserin.

Enfin, une troisième étude clinique a évalué le traitement chez des 608 patients diabétiques. Ces patients recevaient de la metformine (92%) et un autre hypoglycémiant (50%) pour le contrôle de leur glycémie. Trois groupes avaient également été formés pour recevoir le médicament à 20 mg, 10 mg ou un placebo. L’étude a duré un an. 66% des patients traités ont fini l’étude. A un an, 37% des patients recevant 20 mg avaient perdu au moins 5% de leur poids (-4,5 kg en moyenne), contre 44,7% de ceux sous 10 mg (-5 kg en moyenne) et 16% de ceux sous placebo (-1,5 kg en moyenne). Le marqueur de la glycémie sanguine a été favorablement modifiée par le traitement baissant de 0,9% sous 20 mg, de 1% sous 10 mg et de 0,4% sous placebo au prix cependant de plus d’hypoglycémies, respectivement survenue chez 7,4%, 10,5% et 6,3% dans chacun des trois groupes.

Dans son rapport évaluant le médicament, la FDA note que les études conduites chez le rat montre une augmentation des adénocarcinomes du sein chez la femelle à haute dose ainsi que des adénomes fibreux. Les adénocarcinomes mammaires sont également augmentés chez les rats mâles ainsi que plusieurs autres types de tumeurs : cerveau (astrocytomes), adénomes pituitaires, tumeurs des nerfs périphériques (schwannome), peau, foie et thyroïde. «Le Lorcaserin  est identifié comme un carcinogène non génotoxique induisant de multiples tumeurs chez les rats » écrit le rapport. Cependant, « les adénocarcinomes mammaires survenant à des doses 24 fois celles qui seront utilisées chez les être humains, le risque de provoquer un cancer chez eux est faible » ajoute t-il. Les études animales démontrent également un accroissement de la prolactine.

Concernant les études cliniques, la FDA reconnaît au Lorcaserin un effet sur la perte de poids de 3,1% en soustrayant l’effet placebo et confirme une perte de poids de -3,1 kg, également en soustrayant l’effet placebo. Au cours de ces études, une augmentation de la prolactine chez les certaines femmes est constaté.  Ils notent également une augmentation des effets secondaires liés à la pression artérielle chez les patients diabétiques.

A forte dose, 40 mg/jour, des effets neuropsychiatriques ont été constatés comme des psychoses, euphories ou dissociations avec hallucinations.

Le Lorcasertin a obtenu une autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis comme traitement d’ajout à un régime et à une pratique de l’exercice physique chez des patients, obèses ayant un IMC égal ou supérieur à 30 kg/m2, ou en surcharge pondérale avec un IMC égal ou supérieur à 27 kg/m2 et une autre comorbidité (hypertension, dyslipidémie, maladie cardiovasculaire, intolérance au glucose, syndrome d’apnée du sommeil, ou diabète de type 2).

Source

 Multicenter, placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management.
Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, Sanchez M, Chuang E, Stubbe S, Bays H, Shanahan WR; Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM) Study Group.
N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):245-56.

A One-Year Randomized Trial of Lorcaserin for Weight Loss in Obese and Overweight Adults: The BLOSSOM Trial
Meredith C. Fidler, Matilde Sanchez, Brian Raether, Neil J. Weissman, Steven R. Smith, William R. Shanahan and Christen M. Anderson for the BLOSSOM Clinical Trial Group
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism October 1, 2011 vol. 96 no. 10 3067-3077

Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial of Lorcaserin for Weight Loss in Type 2 Diabetes Mellitus: The BLOOM-DM Study.
O’Neil PM, Smith SR, Weissman NJ, Fidler MC, Sanchez M, Zhang J, Raether B, Anderson CM, Shanahan WR.
Obesity (Silver Spring). 2012 Jul;20(7):1426-36. doi: 10.1038/oby.2012.66. Epub 2012 Mar 16.

FDA Briefing Document NDA 22529
Lorcaserin Hydrochloride Tablets, 10 mg Sponsor: Arena Pharmaceuticals
Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting – May 10, 2012

FDA approves Belviq to treat some overweight or obese adults 

Crédit Photo Creative Commons by puuikibeach

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