Les triglycérides, une cible thérapeutique pour réduire de 40% la première cause mondiale de mortalité

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Dans nos pays dits développés, la première cause de mortalité est la maladie coronaire.  Cette maladie coronaire reconnait plusieurs facteurs de risque comme l’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie mais aussi un autre facteur lipidique longtemps minimisé, les triglycérides. Le risque de survenue d’un évènement coronaire (infarctus) est très corrélé au taux sanguin de trigycérides. Deux équipes viennent conjointement d’identifier un gène spécifique, qui réprimé, effondre le taux de triglycérides et réduit le risque de subir une complication vasculaire coronarien ou cérébral. Ces études, toutes deux publiées dans le New England Journal of Medicine, éclairent la prise en charge des triglycérides d’un jour nouveau et ouvrent le champs à de nouveaux médicaments capables de réduire la mortalité coronaire, première tueuse mondiale, en inhibant directement le gène responsable, APOC3.

Un première équipe, américaine, a scruté le génome de 3734 personnes à la recherche de variants du gène APOC3 codant pour une régulation du taux de triglycérides dans le sang. Quatre mutations ont été identifiées chez ces américains caucasiens et afro-américains. Puis le risque coronarien a été évalué chez 110 000 participants porteurs de différentes mutations du gène APOC3. En moyenne, dans la population générale, seulement une personne sur 150 possède un gène APOC3 muté mais cette mutation confère un avantage majeur, un taux de triglycérides 39% plus bas que les non mutés. Et c’est pas le seul avantage de ces mutants, car leur profil lipidique est également totalement amélioré : ils bénéficient, par rapport à une population identique mais non porteuse d’un gène APOC3 muté, d’un taux de HDL 22% plus élevé (le “bon” cholestérol), d’un taux de LDL cholestérol 16% plus bas (le “mauvais” cholestérol), et d’un niveau d’APOC3 circulant 46% plus faible; Cet ensemble réduit leur risque de maladie coronaire de 40%.

Ces résultats montrent que la perte de fonction du gène APOC3 confère une protection cardiovasculaire impressionnante. Il existe aux Etats-Unis, une population particulière au sein de laquelle 5% des individus possèdent cette inhibition du gène APOC3, les Amish (Lancaster County, Pennsylvania).

Pourtant, si les triglicérides élevés favorisent la maladie coronaires, deux traitements, les fibrates et les huiles de poissons (omega 3), bien que capables de réduire le taux de triglycérides, n’ont jamais réussi à montrer qu’ils diminuaient le risque coronarien. Faut-il pour cela agir directement sur le gène? Peut-être. C’est en tout cas le pari fait pour un nouveau médicament, actuellement en phase 1, et capable de diminuer la production d’APOC3. Il s’est montré efficace pour réduire le taux de triglycérides, laissant espérer une efficacité dans la lutte contre la maladie coronaire.

Et justement, affirmer ce risque de maladie coronaire lié aux triglycérides et montrer l’intérêt d’une inhibition du gène APOC3 était l’objet de la deuxième étude, réalisée au Danemark, et également publiée dans le NEJM. Cette seconde étude a utilisé les données de 75 725 personnes pour tout d’abord évaluer le lien entre triglycérides et risque coronarien, puis l’effet d’une inhibition d’APOC3 secondaire à une mutation : cette inhibition peut-elle réduire non seulement le taux de triglycérides mais aussi la survenue de maladie coronaire ? La durée de suivie de l’étude était supérieure à 20 années.

Il apparaît très clairement que le risque de maladie vasculaire ischémique (définie soit comme un accident ischémique vasculaire soit comme un accident ischémique coronarien) tout comme le risque d’accident ischémique coronarien pris isolément, sont d’autant plus faibles que le niveau des triglycérides est bas. Par exemple, les participants ayant un taux de triglycérides <1 mmol/L ont subi 43% moins d’événements ischémiques que ceux ayant un taux de triglycérides à 4 mmol/L et 40% moins d’ischémies cardiaques.

L’analyse génétique des participants a permis d’identifier 13 variants du gène APOC3. En comparaison à la population dont APOC3 n’était pas mutée, les mutants avaient une réduction de 44% de leur niveau plasmatique de triglycérides, une réduction de 41% du risque d’ischémie vasculaire et une réduction de 36% du risque d’ischémie cardiaque.

Il existe donc une nouvelle voie d’approche de la régulation lipidique, différente de la régulation du LDL apporté par les statines et qui pourrait être utile pour tous les êtres humains non mutant d’APOC3. Il apparaît donc intéressant de mettre au point un nouveau médicament capable d’inhiber le gène APOC3 de la même manière que le fait une des mutations identifiées. Une start-up américaine, ISIS, a justement un médicament en phase 1, nul doute que ces deux publication vont faire flamber son cours de bourse.

 Source

Loss-of-Function Mutations in APOC3, Triglycerides, and Coronary Disease.
The TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute
NEJM published on June 18, 2014, at NEJM.org

Loss-of-Function Mutations in APOC3 and Risk of Ischemic Vascular Disease
Anders Berg Jørgensen, M.D., Ph.D., Ruth Frikke-Schmidt, M.D., D.M.Sc., Børge G. Nordestgaard, M.D., D.M.Sc., and Anne Tybjærg-Hansen, M.D., D.M.Sc.
NEJM published on June 18, 2014, at NEJM.org

A Null Mutation in Human APOC3 Confers a Favorable Plasma Lipid Profile and Apparent Cardioprotection
Toni I. Pollin1,*, Coleen M. Damcott1, Haiqing Shen1, Sandra H. Ott1, John Shelton1, Richard B. Horenstein1, Wendy Post2, John C. McLenithan1,3, Lawrence F. Bielak4, Patricia A. Peyser4, Braxton D. Mitchell1, Michael Miller1, Jeffrey R. O’Connell1, Alan R. Shuldiner
Science 12 December 2008 Vol. 322 no. 5908 pp. 1702-170

Common variants associated with plasma triglycerides and risk for coronary artery disease
Ron Do, Cristen J Willer, Ellen M Schmidt, Sebanti Sengupta, Chi Gao, Gina M Peloso, Stefan Gustafsson, Stavroula Kanoni, Andrea Ganna, Jin Chen, Martin L Buchkovich, Samia Mora, Jacques S Beckmann, Jennifer L Bragg-Gresham, Hsing-Yi Chang, Ayşe Demirkan, Heleen M Den Hertog, Louise A Donnelly, Georg B Ehret, Tõnu Esko, Mary F Feitosa, Teresa Ferreira, Krista Fischer, Pierre Fontanillas, Ross M Fraseret al.
Nature Genetics 45, 1345–1352 (2013)

Crédit Photo Creative Commons by  Valerie Everett

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