DISCOVERY, l’essai clinique qui ne servait à rien

Covid-19 : Démarrage de l’essai clinique Discovery

Face à l’urgence, l’INSERM lance un essai clinique destiné à évaluer plusieurs traitements chez des patients infectés par le coronavirus covid-19 et souffrant d’une pneumopathie. Pourtant, les choix de traitements, et les objectifs de l’essai laissent perplexes nombre de scientifiques, jusqu’à son éthique.

L’essai est pluricentrique, plusieurs centres recrutant des malades, en France et dans plusieurs pays Européens. Il est randomisé, les traitements étant alloués de manière aléatoire et il est en ouvert, les soignants sachant quel type de traitement est alloué aux patients. 

Les 3100 patients recrutés dans l’essai sont dans un état clinique grave : ils sont infectés par le Covid-19 et ont :

  • une saturation en oxygène inférieure à 94% : leurs poumons sont déjà tellement atteints qu’une oxygénothérapie est nécessaire, 
  • ou une défaillance respiratoire nécessitant un apport en oxygène ou une ventilation assistée par un respirateur 

Le premier ne recevra que des soins standard seulement, un second groupe recevra du Remdesivir et sera comparé au groupe sans traitement, le troisième groupe recevra l’association Lopinavir/Ritonavir et sera comparé à au groupe sans traitement, le quatrième groupe recevra encore cette association Lopinavir/Ritonavir ajoutée à un interféron ß-1a et sera comparé à l’hydroxychloroquine. Les scientifiques ont décidé de ne pas utiliser la forme injectable de la chloroquine pour ceux qui seraient sous respirateur mais la forme comprimé qui sera envoyée dans l’estomac par une sonde gastrique…ça laisse rêveur. Le dosage utilisé est par ailleurs plus faible que celui utilisé dans les études Marseillaises, 400 mg contre 600 mg

Etonnamment, aucun traitement antibiotique n’est recommandé par le protocole chez des patients souffrant pourtant de pneumopathie. Certain médecins utiliseront-ils l’azithromycine, ou d’autres antibiotiques? Le protocole ne prévoit pas de le dire.

Un choix de populations qui ont peu de chance de survie : 

L’objectif est donc clairement d’évaluer des médicaments chez une population à très haut risque de mortalité. Il diffère donc totalement des essais réalisés par le Pr Didier Raoult qui traitait des patients positifs au covid-19, mais à un stade précoce, tentant d’évaluer si l’hydroxychloroquine et l’azithromycine étaient capables d’abaisser la charge virale avant que des complications pulmonaires ne surviennent.

Ainsi, quel que soit l’issu de l’essai, même si un des traitement se montrait intéressant, il faudrait attendre qu’un patient soit hospitalisé et en réanimation pour qu’il soit utilisé.

Créer un groupe sans traitement, est-ce éthique?

Il n’y a certes pas de traitement validé aujourd’hui pour lutter contre le Covid-19 mais il y a déjà plusieurs études qui ont montré que certain traitements pouvaient avoir une action positive ou négative. Refuser tout traitement à un malade au bord du gouffre, ou lui offrir un médicament qui s’est déjà révélé inopérant, même si cela est méthodologiquement valable, est-ce éthique? Certain centres hospitaliers comme celui de Garches ont refusé de participer à l’essai en partie à cause de choix de refuser à un groupe de patients tout traitement autre que le traitement classique.

Des choix de traitements pour certain étonnants

Le remdevisir, un  traitement développé contre le virus du sida, est un traitement qui a déjà montré une action antivirale in-vitro contre le covid-19, et possède quelques études cliniques tendant à montrer une efficacité clinique. C’est à priori un bon choix de traitement, pourtant ce type de traitement antiviral serait probablement mieux employé plus précocément.

Le Lopinavir/Ritonavir, un médicament développé également contre le virus du sida, a certes, montré une efficacité antivirale in vitro mais a déjà échoué dans un essai clinique bien conduit contre le covid-19, un essai mené chez 200 patients publié dans la revue The New England Journal of Medicine (voir article Docbuzz). Ce médicament semble inefficace en clinique, en tout cas chez ce type de patients déjà graves. Il est donc étonnant de persister, là encore, alors qu’il y a urgence. 

Et ce médicament, qui ne semble avoir aucun effet thérapeutique chez ces patients, est encore ajouté à un autre groupe de patients, cette fois associé à l’interféron ß-1a. Ce dernier traitement est indiqué dans la sclérose en plaque. Il a montré un effet antiviral contre le coronavirus MERS mais pas contre le covid-19. Ce médicament est un immunomodulateur qui a pour objectif de réduire l’auto-immunité du patient et l’inflammation. Chez les patients covid-19, une hypothèse est que l’aggravation pulmonaire serait en partie liée à une réponse trop forte de l’immunité naturelle créant une inflammation pulmonaire majeure. Pour comparer ce double traitement les scientifiques ont choisi, au dernier moment, alors que la polémique montait sur l’hydroxychloroquine, de choisir ce dernier à titre de comparateur, permettant à certain de clamer que le produit était intégré dans une grande étude. Ce dernier choix laisse pourtant dubitatif. L’hydroxychloroquine a montré un intérêt in vitro et dans plusieurs études cliniques contre le covid-19 mais à un stade précoce de la maladie. Au stade où il sera étudié, les patients sont à risque de décès rapide, il n’est même plus certain que le virus soit encore présent. 

Rappelons que la FDA américaine a donné à l’hydroxychloroquine un autorisation de mise sur le marché compassionnelle et que le traitement est largement utilisé maintenant aux Etats-Unis, que l’Italie traite dorénavant ses patients avec l’association hydroxychloroquine et azithromycine, tout comme de nombreux autres pays. 

Notons en revanche que le favipiravir, un autre traitement antiviral qui a montré lui aussi un intérêt thérapeutique dans des études publiées n’est pas intégré dans l’essai (voir article Docbuzz), un oubli?

Des objectifs à évaluation complexe

Le premier objectif de l’étude, le plus important scientifiquement, est une évaluation des patients au quinzième jour, réalisée selon une échelle ainsi définie :

  • Non hospitalisé, pas de limitation des activités 
  • Non hospitalisé, limitation des activités
  • Hospitalisé, pas d’oxygénothérapie
  • Hospitalisé, besoin d’une oxygénothérapie;
  • Hospitalisé, ventilation non invasive, haut débit d’oxygène
  • Hospitalisé, sous respirateur
  • Décédé

Sachant qu’aucun critère clinique ne défini l’oxygénothérapie, la mise sous haut débit d’oxygène, ou sous respirateur, chaque médecin fera comme bon lui semble face à son patient, ou selon des protocoles locaux qui peuvent grandement différer au sein des différents hôpitaux Européens recruteurs. L’échelle est donc hautement subjective et ne pourra jamais apporter des conclusions claires quant-à l’efficacité des traitements. 

Vingt huit critères secondaires ont été ajoutés, du jamais vu, ce qui risque encore de complexifier l’analyse des résultats.

Un timing tardif

Depuis mi janvier 2020, la Chine est calfeutrée et sort à peine de son engourdissement. En mars 2020, le Pr Raoult débutait ses études et les publiaient avant la fin du mois de mars. L’essai Discovery débute à peine. Lorsque cet essai sera achevé, les pics de mortalité en France et en Europe seront passés depuis longtemps. Le covid-19 sera rapidement oublié tout comme le fut la grippe de Hong-Kong qui tua 31 000 personnes en France dans les années 1968-69 et dont vous n’avez jamais entendu parlé. Nous serons passés à côté d’une potentialité thérapeutique importante, évaluer des traitements chez des patients à un stade précoces, des études qui auraient pu être utiles dans le futur.

Après avoir mis à genoux l’hôpital public, oublié de renouveler les stocks de masque, réduit les stocks de respirateurs, décrété que les masques ne servaient pas à protéger les personnes non malades, tardé à entériner la protection des populations, cet essai Discovery sonne comme un ultime déconnexion totale des élites politiques et scientifiques de ce pays face aux besoin urgents de sa population.

Sources :

Trial of Treatments for COVID-19 in Hospitalized Adults (DisCoVeRy). Clinicaltrial.gov

Interview du Pr Christian Perronne, chef du service d’infectiologie à l’hôpital universitaire de Garches, Paris Match | Publié le 29/03/2020 à 17h54 |Mis à jour le 29/03/2020 à 19h03

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